Deutsche Übersetzung des TSC-Konsensuspapiers 2012, Teil 2 ( Überwachung und Management)
Tuberöse Sklerose Komplex Überwachung und Managment: Empfehlungen der Internationalen Tuberöse Sklerose Komplex Konsensus Konferenz 2012
Die vom Verleger endgültig überarbeitete Version dieses Artikels ist bei Pediatr Neurol verfügbar
Übersetzung: Dr. Alois Wegerer
Zusammenfassung
Hintergrund
Tuberöse Sklerose ist eine genetische Erkrankung, die jedes Organsystem in Mitleidenschaft zieht, aber die Erscheinungsbilder der Erkrankung variieren beträchtlich zwischen betroffenen Individuen. Die unterschiedlichen und abwechslungsreichen Darstellungen und das Fortschreiten der Erkrankung können, mit deutlichem Einfluß auf Kosten und Lebensqualität, lebensbedrohlich sein. Gegenwärtige Überwachungs- und Managementgepflogenheiten unterscheiden sich zwischen Regionen und Ländern beträchtlich, was die Tatsache reflektiert, daß die letzten Konsensusempfehlungen 1998 erschienen und ein aktualisierter, umfassender Standard, der die neuesten wissenschaftlichen Unterlagen und gegenwärtigen besten klinischen Verfahren einschließt, fehlt.
METHODEN
Die Internationale Tuberöse Sklerose Komplex Konsensusgruppe 2012, bestehend aus 79 Spezialisten aus 14 Ländern, war in 12 Unterkomitees organisiert, jedes davon wurde von einem Kliniker mit hoher Kompetenz in Tuberöse Sklerose Komplex und dem jeweiligen medizinischen Fachgebiet geleitet. Jedes Unterkomitee konzentrierte sich auf einen konkreten Krankheitsbereich mit wichtigen Auswirkungen auf das klinische Management und war darin gefordert, klinische Schlüsselfragen zu formulieren, die in diesen Schwerpunkten angegangen werden sollen, einschlägige Literatur zu überarbeiten, die Stärke des Datenmaterials zu beurteilen und danach Empfehlungen anzubieten.
ERGEBNISSE
Die aktualisierten Konsensusempfehlungen für die klinische Überwachung und das klinische Management bei Tuberöse Sklerose Komplex sind hier zusammengefaßt. Die Empfehlungen sind über die gesamte Lebensspanne des Patienten wichtig, vom Kleinkind- bis ins Erwachsenenalter, und schließen beide Individuen mit ein, sowohl die, bei denen die Diagnose neu gestellt wird, als auch die, bei denen die Diagnose schon feststeht.
SCHLUSSFOLGERUNGEN
Die Internationalen Tuberöse Sklerose Komplex Konsensusempfehlungen 2012 stellen eine auf Beweisen gegründete, standardisierte Vorgehensweise für die optimale klinische Betreuung, die für Patienten mit Tuberöser Sklerose geboten werden kann, zur Verfügung.
Schlüsselwörter: Tuberöse Sklerose, Überwachung, Behandlung, Management, Leitfaden
Einführung
Die klinischen Erscheinungsbilder von Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) unterscheiden sich sowohl in Organsystembeteiligung als auch im Schweregrad beträchtlich. Jedes Organsystem kann betroffen sein, manche herrschen eher während des Kleinkindalters und in der Kindheit vor, andere treffen die Individuen eher als Erwachsene.1 Die Inzidenz bei Geburten wird auf 1:5800 geschätzt.2 Viele Erscheinungsbilder können lebensbedrohend sein und sachgerechte Überwachung und Management sind notwendig, um Morbidität und Sterblichkeit bei dieser Erkrankung einzuschränken. Sachgerechtes Management ist auch für die optimale Lebensqualität betroffener Individuen unerlässlich und erfordert von Kindheit bis ins Erwachsenenalter Abstimmung der Betreuung zwischen den medizinischen Fachgebieten auf einer regelmäßigen Basis und vor allem während des kritischen Überganges von der Kinderheilkunde zu den Gesundheitsleistungen für Erwachsene.
1998 sponserte das "National Institutes of Health" die erste Tuberöse Sklerose Komplex Konsensuskonferenz, um Empfehlungen für Diagnose und klinisches Management von Patienten, die von TSC betroffen sind, zu entwickeln.3,4 Zu dieser Zeit waren die zwei Gene, die für die TSC-Fälle verantwortlich zeichnen, schon identifiziert, ihre Funktion und molekulare Rolle waren aber noch nicht bekannt.5,6 Wir wissen, daß das TSC1 und TSC2-Gen Hamartin (TSC1) und Tubarin (TSC2) kodieren, die einen Reglerkomplex bilden, der dafür verantwortlich ist, die Aktivität des als "mammalian target of rapamycin complex 1" (mTORC1) bekannten wichtigen Reglers von Zellwachstum und -stoffwechsel mittels Hemmung der kleinen GTPase "ras homolog enriched in brain" (Rheb) einzuschränken.7 Die funktionelle Verwandtschaft zwischen TSC1/TSC2 und mTORC1 hat zu bedeutenden klinischen Fortschritten im Gebrauch von mTORC1-Hemmern für die Behandlung mehrerer klinischer Erscheinungsbilder von TSC, einschließlich zerebraler subependymaler Riesenzellastrozytome,8–11 Angiomyolipome der Niere 8,12,13 und Lymphangioleiomyomatose der Lunge (LAM)8,13–15, geführt. Wesentliche Fortschritte in Bildgebung, Chirurgie, interventioneller Radiologie, medizinischen und Verhaltenstherapien haben das TSC-Management seit 1998 verändert.
Das Ausmaß medizinischer Fortschritte bei TSC und das Bedürfnis, die klinische Betreuung für Individuen mit TSC zu standardisieren und optimieren, machten eine Aktualisierung der Diagnosekriterien und der Leitlinien für klinisches Management von 1998 notwendig. 2011 wurde die Internationale Tuberöse Sklerose Konsensuskonferenz von der "Tuberous Sclerosis Alliance", einer Nonprofit-Patienteninteressensvertretung und Mitglied von "Tuberous Sclerosis Complex International" (TSCi), organisiert und gesponsert. Die Identifizierung von Krankheitsschwerpunkten, teilnehmenden klinischen Experten, klinischen Fragen, die angegangen werden sollten, Literaturüberarbeitungsverfahren und die Ausarbeitung von Empfehlungen folgten. Am 14. und 15.6. 2012 kamen 79 Experten aus 14 Ländern in Washington, DC, zusammen, um Empfehlungen für Diagnose, Überwachung und Management von Patienten mit TSC endgültig festzulegen. Fertigstellungsarbeiten und überarbeiten dauerten bis früh ins Jahr 2013 an. Ein Abschlußbericht der überarbeiteten Diagnosekriterien für TSC wird getrennt zur Verfügung gestellt.16 Hier fassen wir die aktualisierten Überwachungs- u. Managementempfehlungen für das standardisierte, optimale klinische Management von Patienten mit TSC zusammen.
Methoden
Es wurden 12 Unterkomitees, jedes davon geleitet von einem Kliniker mit fortgeschrittener Sachkenntnis im entsprechenden medizinischen Fachgebiet, organisiert, um sich auf besondere Krankheitsschwerpunkte als Themenbereiche zu konzentrieren, die wichtige Auswirkungen auf das klinische Management bei TSC haben: (1) Dermatologie und Zahnheilkunde; (2) Nephrologie; (3) Pulmologie; (4) Kardiologie; (5) Augenheilkunde; (6) Gastroenterologie; (7) Endocrinologie; (8) Genetik; (9) Epilepsie; (10) TSC-assoziirte neuropsychiatrische Störungen; (11) Hirnstruktur, -tubera und -tumore;und (12) Abstimmung der klinischen Betreuung. Jedes Subkomitee war gefordert, klinische Schlüsselfragen zu formulieren, die in seinen Schwerpunktbereichen angegangen werden sollten, einschlägige Literatur zu überarbeiten, die Stärke der Datenmenge zu beurteilen und Empfehlungen auf Basis der ausgewerteten Literatur zu erstellen, oder, wenn Informationen fehlten, eine Expertenmeinung gegründet auf Erfahrung oder Fallberichten oder einer anderen anerkannten Methode abzugeben. Wenn keine Empfehlung abgegeben werden konnte, weil es keine Einigung gab oder widersprüchliche Hinweise gleichen Werts und Gehalts gefunden wurden, gab das Subkomitee Empfehlungen für zukünftige Forschung ab, die helfen würde, diesen Konflikt zu lösen.
Im März 2012 wude eine zentralisierte Literatursuche, die allen Subkomitees der Konsensusgruppe zur Verfügung stand, durchgeführt. Diese Suche verwendete PUBMED und SCOPUS Datenbanken aller Artikel, die zwischen 1997 (dem Jahr vor der letzten Konsensuskonferenz) und 2012 (dem laufenden Jahr) unabhängig der Sprache veröffentlicht worden waren. Suchbegriffe für PUBMED setzten sich zusammen aus "Tuberöse Sklerose" und "Menschen" und "Diagnose ODER Therapie". Suchbegriffe für SCOPUS setzten sich zusammen aus "Tuberöse Sklerose" und "Diagnose ODER Behandlung". Mit diesem Zugang wurden insgesamt 2692 Artikel entdeckt. Jedes Konsensusgruppensubkomitee konnte dann zusätzliche Begriffe, passend zu seinem Organsystem oder Krankheitsschwerpunkt, festsetzen, um die Artikel, die überarbeitet und beurteilt werden sollten, weiter zu verfeinern. Zusätzliche Literatursuchen konnten, wenn sie von einzelnen Subkomitees für notwendig erachtet wurden, um klinische Schlüsselfragen, die von der zentralen Literatursuche nicht abgedeckt worden waren, anzugehen, wie benötigt durchgeführt werden (z.B. Leitlinien zur Epilepsiechirurgie oder Organtransplantation, die für TSC sachdienlich, aber nicht spezifisch sind).
Der evidenzbasierte Rahmen , beruhend auf dem Zugang der Klinischen Leitlinien des "National Comprehensive Cancer Network" (NCCN)17 , wurde verwendet, um die Stärke der Beweise und der daraus resultierenden Empfehlungen einzustufen. Der Rahmen des NCCN läßt Empfehlungen auf Grundlage aller Beweisklassen zu, indem Empfehlungen in Hinblick auf Art und Stärke des Beweises, der zum Unterstützen der Empfehlung verwendet wird, in Gruppen eingeteilt werden, und ist gut geeignet für die Anwendung auf viele Organsysteme und Spezialgebiete für eine seltene Erkrankung mit Multisystembeteiligung wie TSC. Die Kategorie 1 Empfehlungen der Klinischen Leitlinien der NCCN beruhen auf hochgradigen Beweisen und einheitlicher Zustimmung, wohingegen Kategorie 2 Empfehlungen auf niedriggradigem Beweis und entweder einheitlicher Zustimmmung oder Zustimmung beruhen. Kategorie 3 Empfehlungen sind die, für die unabhängig der Beweise keine Zustimmung erreicht werden konnte. Zusätzliche Details hinsichtlich dieses Rahmens, einschließlich der Definitionen von hochgradigen und niedriggradigen Beweisen, werden in Tabelle 1 zur Verfügung gestellt.
TABELLE 1
Empfehlungskategorien und Beschreibungen
| Kategorie | Beschreibung | tragender Beweis |
|---|---|---|
| 1 | Gegründet auf hochgradigen Beweisen gibt es einheitliches Einvernehmen darüber, daß die Maßnahme sinnvoll ist | Mindestens eine Klasse I Studie ODER mindestens zwei überzeugende und widerspruchsfreie Klasse II Studien ODER mindestens drei überzeugende und widerspruchsfreie Klasse III Studien |
| 2A | Gegründet auf niedriggradigen Beweisen gibt es einheitliches Einvernehmen darüber, daß die Maßnahme sinnvoll ist | Mindestens eine überzeugende Klasse II Studie ODER Mindestens zwei überzeugende und widerspruchsfreie Klasse III Studien |
| 2B | Gegründet auf niedriggradigen Beweisen gitb es Einvernehmen darüber, daß die Maßnahme sinnvoll ist | Mindestens eine überzeugende Klasse III Studie ODER mindestens zwei überzeugende und widerspruchsfreie Klasse IV Studien |
| 3 | Egal, auf welchem Beweisgrad gegründet, konnte kein Einvernehmen über eine sinnvolle Maßnahme erreicht werden | Klasse I-IV Studien, die widersprüchlich und unzureichend sind |
| Definitionen der Klassen der tragenden Beweise | ||
| Klasse I: Der Beweis wird durch eine prospektive, randomosierte, kontrollierte klinische Studie mit maskierter Ergebnisbewertung in einer charakteristischen Bevölkerung erbracht Klasse II: Der Beweis wird durch eine prospektive gruppenangepaßte Kohortenstudie in einer charakteristischen Bevölkerung mit maskierter Ergebnisbewertung erbracht Klasse III: Der Beweis wird durch alle anderen Arten kontrollierter Studien (einschließlich gutdefinierter Kontrollen der Verlaufsdaten oder indem die Patienten als eigene Kontrolle dienten) in einer charakteristischen Bevölkerung, bei denen die Ergebnisbewertung unabhängig von der Patientenbehandlung ist, erbracht Klasse IV: Der Beweis wird durch unkontrollierte Studien, Fallserien, Fallberichte oder Expertenmeinung erbracht | ||
Zum Zweck dieses zusammenfassenden Dokumentes wurden die Überwachungs- und Managementempfehlungen der Internationalen Tuberöse Sklerose Komplex Konsensus Gruppe 2012 in zwei Bereiche organisiert: (1) Empfehlungen, maßgeblich zur Zeit der Erstdiagnose und (2) Empfehlungen, maßgeblich für die Verlaufskontrollen in der Gesundheitsversorgung. Bei siesem Zugang gibt es eine gewisse Überlappung, weil manche Merkmale, die bei Erstdiagnose entdeckt werden, unverzügliche Maßnahmen, zusätzliche Abklärung oder Empfehlungen eines Spezialisten fordern können. Aus dieser Not heraus wird die Besprechung in dieser Zusammenfassung auf die wichtigsten und vordergründigsten Punkte beschränkt. Eine detailreichere Besprechung spezifischer Empfehlungen für unterschiedliche Krankheitsschwerpunkte bei TSC, diesbezügliche tragende Beweise und andere besondere Erörterungen werden von jedem Subkomitee der Internationalen Tuberöse Sklerose Konsensus Gruppe gesondert veröffentlicht.
Überwachungs- und Managementempfehlungen für Individuen mit neu vermuteter oder neu diagnostizierter TSC
Gewöhnlich wird der Verdacht auf TSC bei Individuen gestellt, wenn ein oder mehr klinische Diagnosekriterien entdeckt werden (Tabelle 2). Der Zweck der Erstdiagnosestudien ist der, die Diagnose bei Individuen mit "wahrscheinlicher" TSC zu bestätigen und das Erkrankungsausmaß und die Organbeteiligung bei Individuen mit "definitiver" TSC festzustellen. Grundlagenstudien sind auch wichtig dabei, Behandlungsentscheidungen zu lenken, sollten zusätzliche Krankheitsausprägungen in späteren Jahren aufkommen.
TABELLE 2
Überwachungs- und Managementempfehlungen für neu diagnostizierten oder vermuteten Tuberöse Sklerose Komplex (TSC)
| Organsystem oder Fachgebiet | Empfehlungen |
|---|---|
| Genetik |
|
| Gehirn |
|
| Niere |
|
| Lunge |
|
| Haut |
|
| Zähne |
|
| Herz |
|
| Augen |
|
Genetik
Alle Individuen sollten sich eine Familiengeschichte über drei Generationen verschafft haben, um festzustellen, ob zusätzliche Familienmitglieder Gefahr laufen, die Diagnose zu erhalten. Genetische Untersuchungen werden für den Zweck genetischer Beratung oder wenn die Diagnose TSC vermutet oder fraglich ist, aber nicht klinisch bestätigt werden kann, empfohlen (Kategorie 1).
Hirn
Alle Individuen, die im Verdacht stehen, TSC zu haben, sollten sich, unabhängig ihres Alters, einer Magnetresonanztomographie (MRI) des Gehirns mit und ohne Gadolinium unterziehen, um sie auf die Anwesenheit von kortikalen/subkortikalen Tubera, subependymalen Knötchen (SEN), anderen Arten von Wanderungsstörungen der Nerven und subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA)zu untersuchen. Wenn das MRI nicht verfügbar ist oder nicht durchgeführt werden kann, können Computertomographie (CT) oder Kopfultraschall (bei Neugeborenen oder Kleinkindern, wenn die Fontanellen offen sind) verwendet werden, obwohl die Ergebnisse als suboptimal angesehen werden und Auffälligkeiten, die durch das MRI aufgedeckt werden, nicht immer entdecken können.18,19 (Kategorie 1)
Während des Kleinkindalters trifft man wahrscheinlich fokale Krämpfe und infantile Spasmen (IS) an,20,21 und Eltern sollten darin unterrichtet werden, diese zu erkennen, auch wenn zum Zeitpunkt der Erstdiagnose noch keine aufgetreten sind. Alle pädiatrischen Patienten sollten sich, auch bei Abwesenheit von erkannten oder berichteten klinischen Krämpfen, einem Basis-Elektroenzephalogramm (EEG) unterziehen. (Kategorie 2A)
Wenn das Basis-EEG abnormal ist, sollte es, vor allem wenn Merkmale von TSC-assoziierten neuropsychiatrischen Störungen (TAND) ebenfalls vorliegen, von einem 24h Video-EEG gefolgt werden, um es auf elektrographische oder dezente klinische Krampfaktivität zu untersuchen. (Kategorie 3)
TAND ist ein neuer Begriff, der vorgeschlagen wurde, um zusammengehörige funktionelle und klinische Anzeichen von Hirnstörung, die bei TSC weitverbreitet sind, einschließlich aggressiven Verhaltens, Autismusspektrumstörungen, Lernschwierigkeiten, psychischer Störungen und neuropsychologischer Mängel ebenso wie schulischer und beruflicher Schwierigkeiten, zu beschreiben.22 Alle Patienten sollten bei der Diagnosestellung eine umfassende Untersuchung erhalten, um einen Ausgangswert für zukünftige Beurteilungen festzulegen und um Bereiche zu entdecken, die unmittelbare oder frühe Maßnahmen erfordern. eine umfassende Untersuchung wird wahrscheinlich multidisziplinäre Beteiligung erfordern, und klinische Teams sollten eine niedrige Reizschwelle wahren, um früh Maßnahmen und andere Managementstrategien einzuleiten. (Kategorie 1)
Eltern von Schulkindern sollten für einen individuellen Lehrplan (IEP), gegründet auf einem individuellen TAND-Profil, in Betracht gezogen werden. (Kategorie 2A)
Niere
Zum Zeitpunkt der Diagnose sollte, unabhängig vom Alter, eine Bildgebung des Bauches erwirkt werden. Wie beim Gehirn ist auch hier das MRI die bevorzugte Art und Weise für die Abklärung von Angiomyolipomen, weil viele fettarm sein können und folglich übersehen werden können, wenn CT oder Ultraschall (US) des Bauches durchgeführt werden.23 MRI des Bauches und MRI des Gehirnes können in derselben Sitzung kombiniert werden, dadurch wird die Notwendigkeit mehrerer Anästhesiesitzungen eingeschränkt, wenn Anästhesie für ein erfolgreiches MRI notwendig ist. Ein MRI des Abdomen kann auch Aortenaneurysmata und Hamartome außerhalb der Niere in Leber, Bauchspeicheldrüse und anderen Bauchorganen, die ebenfalls bei Individuen mit TSC auftreten können, aufdecken. Zusätzlich zur Bildgebung ist eine korrekte Feststellung des Blutdruckes wegen der eröhten Gefahr eines sekundären Bluthochdruckes wichtig. Um die Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zu untersuchen, müssen Blutuntersuchungen durchgeführt werden, um die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) anhand Kreatiningleichungen für Erwachsene24,25 oder Kinder26 festzstellen. Alternativ kann auch die Messung der Serumkonzatration von Cystatin C verwendet werden, um die GFR zu ermitteln.27 (Kategorie 1)
Lunge
Frauen, die 18 Jahre oder älter sind, sollten einen Basis-Lungenfunktionstest, 6-Minuten-Gehtest und eine Hoch-Auflösungs-Computertomographie (HRCT) des Thorax haben, um sie auf LAM zu untersuchen. Wenn möglich sollten Protokolle mit geringer Strahlung verwendet werden. Ein Serumspiegel des endothelialen Gefäßwachstumsfaktors Typ D (VEGF-D) könnte beim Ermitteln eines Ausgangswertes für zukünftige LAM-Entwicklung oder Wachstum hilfreich sein.28,29 Beratung bezüglich Gefahren beim Rauchen und bei Östrogengebrauch (wie in manchen oralen Präparaten zur Verhütung), die die Auswirkung von LAM verschlimmern können, sollten bei Heranwachsenden und Erwachsenen ebenfalls erfolgen. (Kategorie 2A)
Haut und Zähne
Alle Patienten sollten sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einer gründlichen klinisch-dermatologischen und zahnärztlichen Prüfung unterziehen, um Angiofibrome im Gesichtsbereich, fibröse Plaques im Kopfbereich, hypomelanotische Flecken oder Konfettiläsionen, unguale Fibrome, lederartige Hautflecken (shagreen patches), Zahnschmelzdefekte und intraorale Fibrome zu ermitteln. (Kategorie 2A)
Herz
Bei pädiatrischen Patienten sollten, vor allem wenn sie jünger als drei Jahre alt sind, ein Echokardiogramm und ein Elektrokardiogram (EKG) erworben werden, um auf Rhabdomyome bzw. Rhythmusstörungen zu untersuchen. Bei den Individuen, bei denen mittels vorgeburtlichem Ultraschall Rhabdomyome entdeckt werden, könnte fetale Echokardiographie hilfreich sein, um die Individuen zu ermitteln, die ein hohes Risiko auf einen Herzfehler nach der Geburt haben. (Kategorie 1)
Bei Fehlen von Herzsymptomen oder einer entsprechenden Vorgeschichte ist ein Echokardiogramm bei Erwachsenen nicht notwendig, weil Leitungsstörungen aber trotzdem vorhanden sein und die Medikamentenauswahl oder -dosierung beeinflussen könnten,30 wird ein EKG als Ausgangswert nach wie vor empfohlen. (Kategorie 2A)
Auge
Eine augenärztliche Untersuchung, einschließlich fundoskopischer Beurteilung, wird als Ausgangswert für alle Individuen, bei denen TSC diagnostiziert wird, empfohlen, um Hamartome und hypopigmentierte Läsionen der Netzhaut zu ermitteln. (Kategorie 1)
Anderes
Obwohl Gefäßaneurysmata, gastrointestinale Polypen, Knochenzysten und verschiedene Endokrinopathien mit TSC in Verbundung gebracht werden können, gibt es nicht ausreichende Beweise, um eine Routineuntersuchung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zu unterstützen, außer es gibt klinische Symptome oder eine entsprechende Vorgeschichte, die konkrete Untersuchungen diesbezüglich rechtfertigen. (Kategorie 3)
Weiterführende Überwachungs- und Managementempfehlungen für Individuen, bei denen TSC früher diagnostiziert wurde
Wenn die Diagnose TSC einmal nachgewiesen ist und die diagnostischen Anfangsuntersuchungen vervollständigt sind, ist kontinuierliche Überwachung notwendig, um das Fortschreiten von bekannten Problemen und das Aufkommen von neuen zu beobachten (Tabelle 3).20 Manche Ausprägungen beginnen in der Kindheit und werden im Erwachsenenalter eher nicht vorhanden sein oder neue Probleme verursachen, wie zum Beispiel Rhabdomyome im Herzen oder subependymale Riesenzellastrozytome. Im Gegensatz dazu sind Probleme mit LAM typischerweise auf Erwachsene eingeschränkt, und Ausprägungen an der Niere fordern wegen der sich anhäufenden Art der Angiomyolipome und Nierenläsionen im Erwachsenenalter deutlich mehr Kontrollen und Eingriffe als im Vergleich zum Kindesalter. Andere Seiten von TSC, wie zum Beispiel Epilepsie und TAND, können schließlich während der gesamten Lebensspanne eines Individuums vorhanden sein, aber die spezifischen Ausprägungen und die Auswirkung auf die allgemeine Gesundheit und die Lebensqualität können unterschiedlich sein. Daher ist eine weiterführende Überwachung nach der Erstdiagnose für eine optimale Betreuung und zur Verhinderung von sekundären Komplikationen, die mit TSC in Verbindung gebracht werden, notwendig. Das Management von spezifischen Komplikationen bei TSC wird oft den Einsatz eines multidisziplinären Teams fordern.
TABELLE 3
Überwachungs- und Managementempfehlungen für Patienten, bei denen bereits ein definitiver oder möglicher Tuberöser Sklerose Komplex (TSC) diagnostiziert wurde
| Organ- system oder Fachgebiet | Empfehlung |
|---|---|
| Genetik |
|
| Gehirn |
|
| Niere |
|
| Lunge |
|
| Haut |
|
| Zähne |
|
| Herz |
|
| Augen |
|
Genetik
Genetische Untersuchungen und Beratung sollten Individuen mit TSC angeboten werden, wenn sie das Reproduktionsalter erreichen, und erstgradig Verwandten von betroffenen Individuen sollten klinische Untersuchungen und, wenn eine Mutation beim hinweisenden Fall nachgewiesen wurde, genetische Tests angeboten werden. (Kategorie 1)
Gehirn
Symptomatisches SEGA oder SEGA verbunden mit zunehmender Ventrikelerweiterung oder unerklärliche Veränderungen des neurologischen Zustandes oder TAND-Symptome erfordern Maßnahmen oder häufigere klinische Kontrollen und neuerliche Bildgebung. Bei akut symptomatischen Individuen ist die chirurgische Resektion die empfohlene Maßnahme, und eine Umleitung des Liquor cerebrospinalis könnte auch notwendig sein. Bei wachsenden, anderweitig aber asymptomatischen SEGA, kann sowohl die chirurgische Resektion oder die medikamentöse Therapie mit mTOR-Inhibitoren erfolgreich sein.31,32 Die gemeinsame Entscheidungsfindung mit den Patienten oder deren Eltern zur Auswahl der besten Behandlungsmöglichkeit sollte folgende Erwägungen in Betracht ziehen: Risiko von Komplikationen oder Nebenwirkungen, Behandlungskosten, erwartete Behandlungsdauer, mögliche Auswirkung auf TSC-Begleiterkrankungen. Patienten mit einseitigem, einzelnen, total resezierbarem SEGA ohne individuelle Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen könnten eher von Chirurgie profitieren, wohingegen Patienten mit einer Multisystemerkrankung oder zahlreichen oder infiltrierenden SEGA-Läsionen, die einer Totalresektion nicht zugänglich sind, die Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor bevorzugen könnten. (Kategorie 1)
Ein optimaler Ausgang ist verbunden mit früher Entdeckung und Behandlung,33 deswegen sollte eine Kontrolle durch MRI bei allen Individuen mit TSC bis zum 25 Lebensjahr alle 1-3 Jahre durchgeführt werden. Die Häufigkeit der Untersuchungen sollte innerhalb des empfohlenen Bereiches von 1-3 Jahren, mit häufigeren Untersuchungen bei asymptomatischen Patienten, die jünger sind, deren SEGA größer sind oder wachsen, oder die in der Entwicklung und kognitiv eingeschränkt sind, sodaß sie keinen verläßlichen Bericht über dezente Symptome erstatten können, klinisch bestimmt werden. (Kategorie 2A)
Individuen, die im Alter von 25 Jahren keine SEGA haben, brauchen keine kontinuierliche Kontrollbildgebung, aber die, bei denen asymptomatische SEGA in der Kindheit vorhanden waren, sollten weiterhin wegen der Möglichkeit des Wachstums lebenslang durch MRI kontrolliert werden. Es gibt nicht ausreichend Hinweise, um die empfohlene Häufigkeit der MRI-Kontrollen in der letzteren Gruppe festzumachen, aber wichtige klinische Umstände, die kürzere Intervalle bevorzugen, umfassen SEGA mit Nähe zum Foramen Monroi, größere Dimension oder wenn sie jüngst entdeckt wurden. Wenn aber einmal Stabilität eindeutig erreicht ist, könnte es trotzdem möglich sein, die Intervallzeiten der Kontrolluntersuchungen mit der Zeit zu verlängern. (Kategorie 3)
Starke Beweise zeigen die höhere Wirksamkeit der Behandlung von Infantilen Spasmen mit Vigabatrin bei TSC-Patienten34–37; deswegen sollte Vigabatrin die Behandlung der ersten Wahl sein. Der verschreibende Kliniker sollte sich trotzdem möglicher Nebenwirkungen, möglicher teilweiser Giftigkeit für die Netzhaut und wie man diese kontrolliert, bewußt sein. Adrenokortikotropes Hormon kann als Therapie der zweiten Wahl verwendet werden, wenn die Behandlung mit Vigabatrin versagt. (Kategorie 1)
Routine-EEGs werden bei Individuen mit bekannter oder vermuteter Krampfaktivität empfohlen, aber ihre Häufigkeit sollte mehr durch klinische Notwendigkeit als durch genau festgelegte Intervalle bestimmt werden. Wenn Veränderungen bei Schlaf, Verhalten oder kognitiven oder neuronalen Funktionen durch ein Routine-EEG nicht erklärt werden, sollte ein 24h Video-EEG erwogen werden, um es auf unbemerkte oder subklinische Krampfaktivität zu untersuchen. (Kategorie 2A)
Die frühe Epilepsiebehandlung könnte bei bei Kleinkindern und Kindern während der ersten 24 Lebensmonate von Vorteil sein, wenn Anfallsentladungen, mit oder ohne klinische Ausprägung, auftreten.38 Anders als bei infantilen Spasmen bei TSC gibt es wenig Hinweise, die zu einer bestimmten antikonvulsiven Behandlung anleiten. Im Allgemeinen sollte sie der von anderen Epilepsien folgen, aber es sollte angemerkt werden, daß die Häufigkeit von medikamentenrefraktärer Epilepsie bei TSC auch bei angemessenen Versuchen mit derzeit verfügbarer antikonvulsiver Medikation hoch ist.30,39 Epilepsiechirurgie und Vagusnervstimulation dürfen bei medikamentenrefraktären TSC-Patienten erwogen werden, aber die Beurteilung sollte in einem Epilepsiezentrum mit Erfahrung und Fachkenntnis bei TSC stattfinden, und besondere Erwägung sollten Kinder in jüngerem Alter, die neurologische Rückentwicklung durchmachen, finden. (Kategorie 2A)
Unter der Vorraussetzung, daß körperliche Merkmale wie SEGA, Epilepsie oder Nierenversagen sich bei TSC mit TAND-ähnlichem Verhalten darstellen können, sollten plötzliche und rasche Veränderungen bei TAND eine dringende allgemeine physische Durchuntersuchung bei solchen Individuen anregen. (Kategorie 1)
Nach genauer anfänglicher Untersuchung bei Diagnosestellung ist es unbedingt erforderlich, die Kontrollen auf Merkmale von TAND und deren Auswirkungen auf das tägliche Leben durch grundlegende Befragung und Überprüfungsverfahren bei jedem Klinikbesuch im Rahmen der Verlaufskontrollen mit einer Mindesthäufigkeit von einmal im Jahr weiterzuführen. Jeder Problembereich, der bei der Routineuntersuchung auf TAND entdeckt wird, sollte in ausführlichen Untersuchungen durch geeignete Spezialisten für Entwicklung, neuropsychologische und mentale Gesundheit, Verhalten und Schulwesen weiterbearbeitet und von einem TSC-Expertenteam koordiniert werden. (Kategorie 1)
Zusätzlich zu den Kontrollen bei jedem Klinikbesuch sollten an vorgesehenen Schlüsselzeitpunkten umfassende formale Bewertungen auf TAND durch ein Expertenteam durchgeführt werden: während der ersten drei Lebensjahre (Begutachtung Jahr 0-3), Vorschule (Begutachtung Jahr 3-6), vor dem Eintritt in die Mittelschule (Begutachtung Jahr 6-9), bei Jugendlichen (Begutachtung Jahr 12-16) und im frühen Erwachsenenalter (Begutachtung Jahr 18-25). Im späteren Erwachsenenalter sollten Beurteilungen durchgeführt werden, wenn klinische Herausforderungen aufkommen, oder gegründet auf TAND-Kontrollen. Häufigere Begutachtungen und Behandlung/Maßnahmen dieses besonderen Merkmals können notwendig werden, wenn die jährliche Kontrolle Problembereiche offenlegt. (Kategorie 2A)
Es sind mehrere Studien im Laufen, die den Gebrauch von mTOR-Inhibitoren zur Behandlung von Erscheinungen von TAND untersuchen. Zur Zeit (das war 2012, Anmerkung des Übersetzers) gibt es nicht ausreichende Beweise, um den Gebrauch von mTOR-Hemmern zur Behandlung von Erscheinungen von TAND zu befürworten. Zur Zeit gibt es keine anderen TSC-spezifischen neuropsychiatrischen Maßnahmen. Dennoch gibt es hochgradige Beweise for Behandlungsstrategien von individuellen Störungen wie Autismusspektrumstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätssyndrom und Angstzuständen, die mit TSC in Verbindung gebracht werden. Klinische Teams sollten deswegen Beweis-gegründete Richtlinien verwenden, um die therapeutischen Entscheidungen zur besten Behandlung von TAND bei Individuen mit TSC, auf jeden Patienten individuell angepaßt, zu lenken. (Kategorie 3)
Niere
Bei asymptomatischen, wachsenden Aniomyolipomen, die mehr als 3 cm im Durchmesser messen, wird gegenwärtig die Behandlung mit mTOR-Hemmern kurzfristig als die wirkungsvollste Therapie der 1.Wahl empfohlen.8,13,14,40 Die bis zum jetzigen Zeitpunkt gezeigte Verträglichkeit ist dem Nierenschaden, verursacht sowohl durch Angiomyolipomwachstum als auch durch chirurgische und embolische/ablative Therapien, bei weitem vorzuziehen, obwohl es noch Studien braucht , um langfristige Vorteile und Sicherheit zu bestätigen. (Kategorie 1)
Eine jährliche klinische Untersuchung von Nierenfunktion und Bluthochdruck wird gefordert. Blutdruckkontrolle ist ebenso unverzichtbar, deswegen ist eine korrekte Blutdruckmessung, bei der altersentsprechende Kriterien für Kinder angewandt werden, bei den Patienten wichtig.41 Patienten mit Bluthochdruck sollten in erster Linie mit Hemmern des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems behandelt werden, wobei aber ACE-Hemmer bei denen, die mit mTOR-Hemmern behandelt werden, vermieden werden müssen. (Kategorie 1)
Auch Bildgebung sollte durchgeführt werden, um polyzystische Erkrankungen, Nierenzellkarzinom und andere Tumoren,42,43 und Veränderungen der Angiomyolipome zu diagnostizieren. MRI, oft zur Kontrollbildgebung des Gehirnes zur gleichen Zeit verfügbar, ist die bevorzugte Art der Bildgebung, aber wenn ein MRI nicht verfügbar ist, können auch CT und Ultraschall brauchbare Informationen liefern.44 Punktuelle Embolisation gefolgt von Kortikosteroiden,45 nierenerhaltender Resektion oder ablative Therapie für exophytische Läsionen stellen vertretbare Therapien der 2. Wahl bei asymptomatischen Therapien dar. Bei akuter Blutung ist Embolisation, gefolgt von Kortikosteroiden zweckmäßiger.46 Eine Nephrektomie soll wegen der hohen Häufigkeit von Komplikationen und dem erhöhten Risiko an zukünftiger Niereninsuffizienz, endgültigem Nierenversagen und der schlechten Prognose, die sich aus der chronischen Nierenerkrankung ergibt, vermieden werden.12,47 Fettarme Angiomyolipome sind bei Patienten mit TSC nicht ungewöhnlich, aber wenn Zweifel bestehen und die Läsionen schneller als 0,5 cm/Jahr wachsen,48 soll eine Nadelbiopsie, bei der eine Schleusentechnik verwendet wird, oder eine offene Biopsie zu erwogen werden. (Kategorie 2A)
Lunge
Bei Individuen, die von LAM gefährdet sind, typischerweise Frauen im 18. Lebensjahr oder älter, sollte bei jeder klinischen Untersuchung die Vorgeschichte auf Symptome von Atemnot bei Belastung und Kurzatmigkeit abgefragt werden. Bei Patienten ohne klinische Symptome und ohne Hinweise auf Lungenzysten im Ausgangs-HRCT sollte ale 5 - 10 Jahre eine Bildgebung mittels HRCT wiederholt werden, wobei Bildgebungsprotokolle mit niedriger Strahlung zu verwenden sind, wenn sie verfügbar sind. Wenn Zysten einmal entdeckt wurden, sollte die Geschwindigkeit des Wachstums von TSC-LAM mittels HRCT-Untersuchungen, begleitet von einem jährlichen Lungenfunktionstest und einem 6-Minuten-Gehtest, alle 2-3 Jahre festgestellt werden. Wenn viele Zysten oder andere Hinweise auf ein fortgeschrittenes TSC-LAM vorhanden sind, können Lungenfunktionstests und HRCT alle 3-6 Monate notwendig sein, um beim Treffen der Behandlungsentscheidung zu helfen. (Kategorie 1)
Bei ausgewählten LAM-Patienten mit mäßiger bis schwerer Lungenerkrankung oder raschem Krankheitsfortschritt kann die Behandlung mit einem mTOR-Hemmer verwendet werden, um Lungenfunktion, Lebensqualität und funktionelle Leistungsfähigkeit zu stabilisieren oder zu verbessern.8,13–15 (Kategorie 1)
TSC-LAM Patienten sind Kanditaten für eine Lungentransplantation, aber es ist wichtig anzumerken, daß die Medikamente gegen die Abstoßung die Krampfschwelle senken können und die Medikamente gegen die Krämpfe die Medikamente gegen die Abstoßung stören können. TSC-Begleiterkrankungen könnten die Transplantationstauglichkeit ebenfalls beeinflussen. (Kategorie 2A)
Haut und Zähne
Eine Hautuntersuchung, mit Hauptaugenmerk auf sich rasch verändernde oder symptomatische (problematische oder sich funktionell auswirkende) Läsionen und unter Verwendung von pathologischer Abklärung, wenn das für die Diagnose erforderlich ist, sollte ebenfalls jährlich durchgeführt werden. Ein frühes Eingreifen ist bei Blutungen, symptomatischen oder möglicherweise entstellenden TSC-Hautläsionen angezeigt. Es gibt keine ausreichenden Beweise, um die Wahl der Behandlung zu lenken - Fallberichte und Fallserien dokumentieren die erfolgreiche Anwendung von chirurgischer Exzision, Lasern und örtlich aufgetragenen mTOR-Hemmern.49–53 (Kategorie 3)
Bei mit TSC in Verbindung gebrachten Zahnläsionen und oralen Fibromen sollte eine regelmäßige Munduntersuchung übereinstimmend mit den Kontrollempfehlungen für alle Individuen der Allgemeinbevölkerung alle 3-6 Monate erfolgen. Sowohl regelmäßige Vorsorgemaßnahmen als auch Erziehungn zu Mundhygiene sind beim Patientenmanagement wichtig. Läsionen des Kieferknochens (Asymmetrie, asymptomatische Schwellung oder abnormaler Zahndurchbruch) sollten, wenn vorhanden, mit Hilfe eines Panoramaröntgens untersucht und mit chirurgischer Entfernung oder Kurettage behandelt werden, wenn sie symptomatisch oder entstellend sind.54 Zahnschmelzdefekte (Grübchen an den Zähnen) können, wenn die Patienten sehr lochgefährdet sind, mit restorativen Verfahren behandelt werden, obwohl sie selten Symptome oder erhöhte Häufigkeit von Zahnverfall auslösen.55,56 Orale Fibrome sollten chirurgisch entfernt werden, wenn sie symptomatisch sind oder die Mundhygiene behindern. Orale Fibrome können wiederholt auftreten, wenn sie einmal ausgeschnitten wurden; deswegen wird zu regelmäßiger Munduntersuchung aufgefordet.57 (Kategorie 3)
Herz
Bei asymptomatischen Patienten sollten alle 1-3 Jahre Folge-Echokardiogramme durchgeführt werden, bis die Rückentwicklung der kardialen Rhabdomyome dokumentiert ist. Zusätzlich wird ein 12-poliges EKG mindestens alle 3-5 Jahre empfohlen, um es auf Leitungsstörungen zu überprüfen. Bei Patienten mit klinischen Symptomen, zusätzlichen Risikofaktoren oder bemerkenswerten Auffälligkeiten im Routine-Echokardiogramm oder -EKG sind häufigere Intervalluntersuchungen notwendig, einschließlich ambulantem Eventmonitoring. (Kategorie 1)
Auge
Bei Individuen, bei denen bei der Ausgangsuntersuchung keine die Augen betreffenden Läsionen oder Symptome des Sehvermögens entdeckt wurden, ist eine Neubegutachtung nur notwendig, wenn klinische Probleme aufkommen. Im Übrigen wird eine jährliche Untersuchung empfohlen. Für Patienten, die Vigabatrin bekommen, wird von der "United States Food and Drug Administration" eine augenfachärztliche Untersuchung alle drei Monate empfohlen, obwohl ein Nutzen solch häufiger Untersuchungen vor allem bei Jungen und denen mit Entwicklungsstörungen, die das Ausmaß der augenfachärztlichen Untersuchung, die durchgeführt wird, einschränken, infrage gestellt ist.30,58 Deswegen wird eine jährliche ophthalmologische Untersuchung auch bei diesen Bevölkerungsteilen als sinnvoller angesehen. (Kategorie 2B)
Andere
Es gibt begrenzt niedriggradige Beweise, um Empfehlungen für gastrointestinale, endokrine oder andere hamartomartige Läsionen, die mit TSC verbunden sind, anzuleiten. Die Folge-Bildgebung, um die Stabilität dieser Läsionen, wenn sie vorhanden sind, zu garantieren, wird empfohlen. Eine Biopsie verdächtiger Läsionen wird nur empfohlen, wenn die Läsionen ungewöhnlich groß sind, wachsen, funktionell stören oder symptomatisch sind, vermehrt vorkommen oder andere verdächtige Eigenschaften zeigen. (Kategorie 3)
Koordination der Betreuung und andere klinische Erwägungen bei Patienten mit TSC
TSC ist eine uneinheitliche genetische Erkrankung mit wechselhafter Ausprägung und deswegen sind ihre klinischen Darstellungen vielgestaltig. Das erste Krankheitsbild von Belang ist ebenso, abhängig vom Alter des betroffenen Individuums, unterschiedlich. Die Beteiligung von zahlreichen Organsystemen, in unterschiedlichen Lebensstadien, stellt größere Schwierigkeiten beim Ausfindig-machen und Ermitteln der Fachkompetenz, um die medizinische Betreuung von Individuen mit TSC umfassend zu organisieren, dar. Der Zweck der Internationalen TSC Konsensuskonferenz 2012 war es, Empfehlungen anzubieten, die helfen, das Vorgehen, TSC unabhängig von Alter und Erkrankungsschwere zu managen, zu standardisieren. Gegenwärtig wurden in den Vereinigten Staaten und vielen anderen Ländern spezialisierte TSC-Kliniken gegründet. Idealerweise sollten alle TSC-Patienten Zugang zu diesen Kliniken haben, um die Richtigkeit von Betreuung und Behandlung zu gewährleisten, aber das ist letzten Endes nicht möglich. Unter Umständen, unter denen Individuen mit TSC keinen Zugang zu den spezialisierten TSC-Klinken haben, werden die Empfehlungen der TSC Konsensuskonferenz besonderen Wert haben. Eine andere Quelle unschätzbarer Information würden bekannte Interessensgruppen wie die "Tuberous Sclerosis Alliance" in den Vereinigten Staaten und viele ähnliche Gruppen in Ländern auf der ganzen Welt darstellen, die ebenso Mitglieder von "Tuberous Sclerosis International" sind.
Resourcen müssen, vor allem wenn finanzielle und technische Einschränkungen vorhanden sind, wirkungsvoll genutzt werden. Kliniken, die auf den Übergang von der Kindheit ins Erwachsenenalter spezialisiert sind, oder Kliniken/Einrichtungen, die sowohl Kinder als auch Erwachsene mit TSC behandeln, sind vor allem für die Schwerbetroffenen und die mit Auswirkungen auf viele Organsysteme wichtig. Solches Handeln kann sich überschneidende Untersuchungen und Dienstleistungen vermeiden und zweckmäßige Kontrolle gewährleisten und Symptommanagement ist vor Ort, um teureren medizinischen Komplikationen vorzubeugen. TSC-Kliniken können institutionenbasiert oder gemeinschaftsbasiert vorkommen, indem sie ein Netzwerk von Klinikern bilden, die Experten für verschiedene Erscheinungen von TSC sind. Diese Kliniken müssen fähig sein, die psychologischen Herausforderungen, denen Individuen ebenso wie ihre Familien oder Betreuungspersonen gegenüberstehen, ebenso wie die medizinischen Bedürfnisse anzugehen.
Die Diagnose- und Kontrollempfehlungen wurden von einem stetig zunehmendem Verständnis von TSC entwickelt und durch öffentliche, wissenschaftliche Untersuchungen gestützt. Kontinuierliche Verbesserung im klinischen Wissen wird wahrscheinlich von geplanten und fortwährenden klinischen Studien, die eine Unzahl an möglichen Behandlungen für TSC untersuchen, und auch von longitudinalen Datenbanken (zum Beispiel die "US TSC Natural History Database", die "TOSCA European TSC Registry") kommen, die helfen werden, Informationen über die vielen Erscheinungsformen und Behandlungen von TSC über den menschlichen Lebenszyklus hinweg einzufangen. In dem Ausmaß, in dem sich das klinische Wissen über die Krankheit verbessert, werden die gegenwärtigen Empfehlungen regelmäßig aktualisiert werden müssen.
Danksagungen
Die Internationale klinische TSC Konsensuskonferenz 2012 wurde von der "Tuberous Sclerosis Alliance" gesponsert und organisiert. Die Konferenz wurde von großzügigen Sponsoren unterstützt, die der Tuberous Sclerosis Alliance Geld spendeten, ohne bei der Planung eine Rolle zu spielen oder bei der Konferenz anwesend zu sein oder irgendeinen Einfluß auf die resultierenden Ergebnisse zu haben: das Rothberg Institute for Childhood Diseases, Novartis Pharmaceuticals, Sandra und Brian O’Brien, und Questcor Pharmaceuticals.
Anhang. Mitglieder der Internationalen TSC Konsensusgruppe 2012
Tabelle 4
| Conference co-chairs: | Hope Northrup MD (Houston, Texas) |
| Darcy A. Krueger MD PhD (Cincinnati, Ohio) | |
| TS Alliance representatives: | Steven Roberds PhD (Silver Spring, Maryland) |
| Katie Smith (Silver Spring, Maryland) | |
| Genetics chair: | Julian Sampson DM FRCP FMedSci (Cardiff, Wales, UK) |
| Genetics committee: | Bruce Korf MD PhD (Birmingham, Alabama) |
| David J. Kwiatkowski MD PhD (Boston, Massachusetts) | |
| David Mowat MD (Sydney, New South Wales, Australia) | |
| Mark Nellist PhD (Rotterdam, The Netherlands) | |
| Hope Northrup MD (Houston, Texas) | |
| Sue Povey MD (London, England, UK) | |
| TSC-associated neuropsychiatric disorders chair: | Petrus de Vries MBChB, MRCPsych, PhD (Cape Town, South Africa) |
| TSC-associated neuropsychiatric disorders committee: | Anna Byars PhD (Cincinnati, Ohio) |
| David Dunn MD (Indianapolis, Indiana) | |
| Kevin Ess MD PhD (Nashville, Tennessee) | |
| Dena Hook (Silver Spring, Maryland) | |
| Anna Jansen MD PhD (Brussels, Belgium) | |
| Bryan King MD (Seattle, Washington) | |
| Mustafa Sahin MD PhD (Boston, Massachusetts) | |
| Vicky Whittemore PhD (Bethesda, Maryland) | |
| Epilepsy chair: | Elizabeth Thiele MD PhD (Boston, Massachusetts) |
| Epilepsy committee: | E. Martina Bebin MD MPA (Birmingham, Alabama) |
| Harry T. Chugani MD (Detroit, Michigan) | |
| Peter Crino MD PhD (Philadelphia, Pennsylvania) | |
| Paolo Curatolo MD (Rome, Italy) | |
| Greg Holmes MD (Lebanon, New Hampshire) | |
| Rima Nabbout MD PhD (Paris, France) | |
| Finbar O’Callaghan MA, MB, MSc, PhD (Bristol, England, UK) | |
| James Wheless MD (Memphis, Tennessee) | |
| Joyce Wu, MD (Los Angeles, California) | |
| Dermatology and dentistry chair: | Thomas N. Darling MD PhD (Bethesda, Maryland) |
| Dermatology and dentistry committee: | Edward W. Cowen MD MHSc (Bethesda, Maryland) |
| Elizabeth Gosnell DMD (Columbus, Ohio) | |
| Adelaide Hebert MD (Houston, Texas) | |
| Greg Mlynarczyk DDS (Santa Rosa, California) | |
| Keyomaurs Soltani MD (Chicago, Illinois) | |
| Joyce Teng MD PhD (Palo Alto, California) | |
| Mari Wataya-Kaneda MD PhD (Osaka, Japan) | |
| Patricia M. Witman MD (Columbus, Ohio) | |
| Nephrology co-chair: | Chris Kingswood MSc FRCP (Brighton, England, UK) |
| Nephrology co-chair: | John Bissler, MD (Cincinnati, Ohio, USA) |
| Nephrology committee: | Klemens Budde, MD (Berlin, Germany) |
| John Hulbert MD (Edina, Minnesota) | |
| Lisa Guay-Woodford MD (Washington DC) | |
| Julian Sampson DM FRCP FMedSci (Cardiff, Wales, UK) | |
| Matthias Sauter MD (Munich, Germany) | |
| Bernard Zonneberg, MD PhD (Utrecht, The Netherlands) | |
| Brain structure, tubers, and tumors chair: | Sergiusz JóŸwiak MD PhD (Warsaw, Poland) |
| Brain structure, tubers, and tumors committee: | Ute Bartels MD MSc (Toronto, Ontario, Canada) |
| Moncef Berhouma MD (Lyon, France) | |
| David Neal Franz MD (Cincinnati, Ohio) | |
| Mary Kay Koenig MD (Houston, Texas) | |
| Darcy A. Krueger MD PhD (Cincinnati, Ohio) | |
| E. Steve Roach MD (Columbus, Ohio) | |
| Jonathan Roth MD (Tel Aviv, Israel) | |
| Henry Wang MD PhD (Rochester, New York) | |
| Howard Weiner MD (New York, New York) | |
| Pulmonology chair: | Francis X. McCormack MD (Cincinnati, Ohio) |
| Pulmonology committee: | Khalid Almoosa MD (Houston, Texas) |
| Alan Brody MD (Cincinnati, Ohio) | |
| Charles Burger MD (Jacksonville, Florida) | |
| Vincent Cottin MD (Lyon, France) | |
| Geraldine Finlay MD (Boston, Massachusetts) | |
| Jennifer Glass MS (Cincinnati, Ohio) | |
| Elizabeth Petri Henske MD (Boston, Massachusetts) | |
| Simon Johnson MD (Nottingham, England, UK) | |
| Robert Kotloff MD (Philadelphia, Pennsylvania) | |
| David Lynch MD (Denver, Colorado) | |
| Joel Moss MD PhD (Bethesda, Maryland) | |
| Karen Smith MLS (Bethesda, Maryland) | |
| Jay Rhu MD (Rochester, Minnesota) | |
| Angelo Taveira Da Silva MD PhD (Bethesda, Maryland) | |
| Lisa R. Young MD (Nashville, Tennessee) | |
| Cardiology chair: | Timothy Knilans MD (Cincinnati, Ohio) |
| Cardiology committee: | Robert Hinton MD (Cincinnati, Ohio) |
| Ashwin Prakash MD (Boston, Massachusetts) | |
| Robb Romp MD (Birmingham, Alabama) | |
| Ophthalmology chair: | Arun D. Singh MD (Cleveland, Ohio) |
| Gastroenterology chair: | Ashish DebRoy MD (Houston, Texas) |
| Endocrinology chair: | Pei-Lung Chen MD PhD (Taipei, Taiwan) |
| Care integration chair: | Steven Sparagana MD (Dallas, Texas) |
| Care integration committee: | Michael D. Frost MD (St. Paul, Minnesota) |
References
1. Jozwiak S, Schwartz RA, Janniger CK, Bielicka-Cymerman J. Usefulness of diagnostic criteria of tuberous sclerosis complex in pediatric patients. J Child Neurol. 2000;15:652–659. [PubMed]
2. O’Callaghan F, Shiell A, Osborne J, Martyn C. Prevalence of tuberous sclerosis estimated by capture-recapture analysis. Lancet. 1998;352:318–319. [PubMed]
3. Roach E, DiMario F, Kandt R, Northrup H. Tuberous Sclerosis Consensus Conference: recommendations for diagnostic evaluation. National Tuberous Sclerosis Association. J Child Neurol. 1999;14:401–407. [PubMed]
4. Roach E, Gomez M, Northrup H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol. 1998;13:624–628. [PubMed]
5. European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium. Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16. Cell. 1993;75:1305–1315. [PubMed]
6. van Slegtenhorst M, deHoogt R, Hermans C, et al. Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. Science. 1997;277:805–808. [PubMed]
7. Huang J, Dibble C, Matsuzaki M, Manning B. The TSC1-TSC2 complex is required for proper activation of mTOR complex 2. Mol Cell Biol. 2008;28:4104–4115. [PMC free article] [PubMed]
8. Dabora SL, Franz DN, Ashwal S, et al. Multicenter phase 2 trial of sirolimus for tuberous sclerosis: kidney angiomyolipomas and other tumors regress and VEGF- D levels decrease. PLoS ONE. 2011:6. [PMC free article] [PubMed]
9. Franz D, Belousova E, Sparagana S, et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;381:125–132. [PubMed]
10. Franz DN, Leonard J, Tudor C, et al. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol. 2006;59:490–498. [PubMed]
11. Krueger DA, Care MM, Holland K, et al. Everolimus for sub-ependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl J Med. 2010;363:1801–1811. [PubMed]
12. Bissler J, Kingswood J. Renal angiomyolipomata. Kidney Int. 2004;66:924–934. [PubMed]
13. Davies DM, De Vries PJ, Johnson SR, et al. Sirolimus therapy for angiomyolipoma in tuberous sclerosis and sporadic lymphangio-leiomyomatosis: a phase 2 trial. Clin Cancer Res. 2011;17:4071–4081. [PubMed]
14. Bissler J, McCormack F, Young L, et al. Sirolimus for angiomyolipomata in tuberous sclerosis or lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2008;358:140–151. [PMC free article] [PubMed]
15. McCormack F, Inoue Y, Moss J, et al. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2011;364:1595–1606. [PMC free article] [PubMed]
16. Northrup H, Krueger D The International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49:243–254. [PMC free article] [PubMed]
17. National Comprehensive Cancer Network N. NCCN Guidelines® and Derivative Information Products: User Guide. 2012 http://www.nccn.org/clinical.asp.
18. Inoue Y, Nemoto Y, Murata R, et al. CT and MR imaging of cerebral tuberous sclerosis. Brain Dev. 1998;20:209–221. [PubMed]
19. Kalantari B, Salamon N. Neuroimaging of tuberous sclerosis: spectrum of pathologic findings and frontiers in imaging. AJR Am J Roentgenol. 2008;190:W304–W309. [PubMed]
20. Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet. 2008;372:657–668. [PubMed]
21. Thiele EA. Managing epilepsy in tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2004;19:680–686. [PubMed]
22. de Vries P. Neurodevelopmental, psychiatric and cognitive aspects of tuberous sclerosis complex. In: Kwiatkowsi DJ, Whittemore VH, Thiele EA, editors. Tuberous Sclerosis Complex. Weinheim: Wiley-Blackwell; 2010. pp. 229–268.
23. Halpenny D, Snow A, McNeill G, Torreggiani W. The radiological diagnosis and treatment of renal angiomyolipoma-current status. Clin Radiol. 2010;65:99–108. [PubMed]
24. Levey A, Bosch J, Lewis J, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med. 1999;130:461–470. [PubMed]
25. Levey A, Stevens L, Schmid C, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150:604–612. [PMC free article] [PubMed]
26. Schwartz G, Munoz A, Schneider M, et al. New equations to estimate GFR in children with CKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:629–637. [PMC free article] [PubMed]
27. Nehus E, Laskin B, Kathman T, Bissler J. Performance of cystatin C-based equations in a pediatric cohort at high risk of kidney injury. Pediatr Nephrol. 2013;28:453–461. [PubMed]
28. Young LR, Inoue Y, McCormack FX. Diagnostic potential of serum VEGF-D for lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2008;358:199–200. [PMC free article] [PubMed]
29. Young LR, VanDyke R, Gulleman PM, et al. Serum vascular endothelial growth factor-D prospectively distinguishes lymphangio-leiomyomatosis from other diseases. Chest. 2010;138:674–681. [PMC free article] [PubMed]
30. Krueger D, Franz D. Current management of tuberous sclerosis complex. Paediatr Drugs. 2008;10:299–313. [PubMed]
31. Moavero R, Pinci M, Bombardieri R, Curatolo P. The management of subependymal giant cell tumors in tuberous sclerosis: a clinician’s perspective. Childs Nerv Syst. 2011;27:1203–1210. [PubMed]
32. Berhouma M. Management of subependymal giant cell tumors in tuberous sclerosis complex: the neurosurgeon’s perspective. World J Pediatr. 2010;6:103–110. [PubMed]
33. De Ribaupierre S, Dorfmüller G, Bulteau C, et al. Subependymal giant-cell astrocytomas in pediatric tuberous sclerosis disease: when should we operate? Neurosurgery. 2007;60:83–89. [PubMed]
34. Bombardieri R, Pinci M, Moavero R, Cerminara C, Curatolo P. Early control of seizures improves long-term outcome in children with tuberous sclerosis complex. Eur J Paediatr Neurol. 2010;14:146–149. [PubMed]
35. Camposano S, Major P, Halpern E, Thiele E. Vigabatrin in the treatment of childhood epilepsy: a retrospective chart review of efficacy and safety profile. Epilepsia. 2008;49:1186–1191. [PubMed]
36. JóŸwiak S, Kotulska K, Domańska-Pakieła D, et al. Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex. Eur J Paediatr Neurol. 2011;15:424–431. [PubMed]
37. Parisi P, Bombardieri R, Curatolo P. Current role of vigabatrin in infantile spasms. Eur J Paediatr Neurol. 2007;11:331–336. [PubMed]
38. Curatolo P, JóŸwiak S, Nabbout R. TSC Consensus Meeting for SEGA and Epilepsy Management. Management of epilepsy associated with tuberous sclerosis complex (TSC): clinical recommendations. Eur J Paediatr Neurol. 2012;16:582–586. [PubMed]
39. Chu-Shore C, Major P, Camposano S, Muzykewicz D, Thiele E. The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia. 2010;51:1236–1241. [PMC free article] [PubMed]
40. Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381:817–824. [PubMed]
41. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics. 2004;114(2 Suppl 4th Report):555–576. [PubMed]
42. Jimenez RE, Eble JN, Reuter VE, et al. Concurrent angiomyolipoma and renal cell neoplasia: a study of 36 cases. Mod Pathol. 2001;14:157–163. [PubMed]
43. Henske E. The genetic basis of kidney cancer: why is tuberous sclerosis complex often overlooked? Curr Mol Med. 2004;4:825–831. [PubMed]
44. Lemaitre L, Claudon M, Dubrulle F, Mazeman E. Imaging of angiomyolipomas. Semin Ultrasound CT MR. 1997;18:100–114. [PubMed]
45. Bissler JJ, Racadio J, Donnelly LF, Johnson ND. Reduction of post-embolization syndrome after ablation of renal angiomyolipoma. Am J Kidney Dis. 2002;39:966–971. [PubMed]
46. Mourikis D, Chatziioannou A, Antoniou A, Kehagias D, Gikas D, Vlahos L. Selective arterial embolization in the management of symptomatic renal angiomyolipomas. Eur J Radiol. 1999;32:153–159. [PubMed]
47. Matsushita K, van der Velde M, et al. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010;375:2073–2081. [PMC free article] [PubMed]
48. Patel U, Simpson E, Kingswood JC, Saggar-Malik AK. Tuberose sclerosis complex: analysis of growth rates aids differentiation of renal cell carcinoma from atypical or minimal-fat-containing angiomyolipoma. Clin Radiol. 2005;60:665–673. [PubMed]
49. Haemel A, O’Brian A, Teng J. Topical rapamycin: a novel approach to facial angiofibromas in tuberous sclerosis. Arch Dermatol. 2010;146:715–718. [PubMed]
50. Koenig M, Hebert A, Roberson J, et al. Topical rapamycin therapy to alleviate the cutaneous manifestations of tuberous sclerosis complex: a double-blind, randomized, controlled trial to evaluate the safety and efficacy of topical applied rapamycin. Drugs R D. 2012;12:121–126. [PMC free article] [PubMed]
51. Papadavid E, Markey A, Bellaney G, Walker NPJ. Carbon dioxide and pulsed dye laser treatment of angiofibromas in 29 patients with tuberous sclerosis. Br J Dermatol. 2002;147:337–342. [PubMed]
52. Weinberger CH, Endrizzi B, Hook KP, Lee PK. Treatment of angiofibromas of tuberous sclerosis with 5-aminolevulinic acid blue light photodynamic therapy followed by immediate pulsed dye laser. Dermatol Surg. 2009;35:1849–1851. [PubMed]
53. Weiss ET, Geronemus RG. New technique using combined pulsed dye laser and fractional resurfacing for treating facial angiofibromas in tuberous sclerosis. Lasers Surg Med. 2010;42:357–360. [PubMed]
54. Damm DD, Tomich CE, White DK, Drummond JF. Intraosseous fibrous lesions of the jaws: a manifestation of tuberous sclerosis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1999;87:334–340. [PubMed]
55. Mlynarczyk G. Enamel pitting: a common symptom of tuberous sclerosis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1991;71:63–67. [PubMed]
56. Franz D. Non-neurologic manifestations of tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2004;19:690–698. [PubMed]
57. Sparling J, Hong C, Brahim J, Moss J, Darling T. Oral findings in 58 adults with tuberous sclerosis complex. J Am Acad Dermatol. 2007;56:786–790. [PMC free article] [PubMed]
58. Greiner HM, Lynch ER, Fordyce S, et al. Vigabatrin for childhood partial-onset epilepsies. Pediatr Neurol. 2012;46:83–88. [PubMed]
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