Deutsche Übersetzung des TSC-Konsensuspapiers 2012, Teil 1 (Diagnose)
Aktualisierung der Tuberöse Sklerose Komplex Diagnosekriterien: Empfehlungen der Internationalen Tuberöse Sklerose Komplex Konsensuskonferenz 2012
Die vom Verleger endgültig überarbeitete Version dieses Artikels ist bei Pediatr Neurol verfügbar
Übersetzung: Dr. Alois Wegerer
HINTERGRUND
Tuberöse Sklerose Komplex variiert stark in klinischem Auftreten und Befunden. Die Krankheitsmerkmale entwickeln sich bei Betroffenen während der gesamten Lebenszeit. Eine präzise Diagnose ist für die Umsetzung angemessener medizinischer Überwachung und Behandlung wesentlich. Obwohl in den letzten 15 Jahren beachtliche Fortschritte in Verständnis und Behandlung des Tuberöse Sklerose Komplex gemacht worden sind, waren die gegenwärtigen klinisch-diagnostischen Kriterien seit der letzten klinischen Konsensuskonferenz 1998 weder kritisch beurteilt noch aktualisiert worden.
METHODEN
Die Internationale Tuberöse Sklerose Komplex Konsensusgruppe 2012, bestehend aus 79 Spezialisten aus 14 Ländern, war in 12 Unterkomitees organisiert, jedes davon wurde von einem Kliniker mit hoher Kompetenz in Tuberöse Sklerose Komplex und dem jeweiligen medizinischen Fachgebiet geleitet. Jedes Unterkomitee konzentrierte sich auf einen konkreten Krankheitsbereich mit wichtigen diagnostischen Auswirkungen und war beauftragt, Prävalenz und Spezifität von mit der Krankheit vergesellschafteten klinischen Befunden und deren Wirkung auf Verdacht und Bestätigung der Diagnose Tuberöse Sklerose Komplex zu überarbeiten.
ERGEBNIS
Klinische Besonderheiten des Tuberöse Sklerose Komplex bleiben ein hauptsächliches Mittel der Diagnose. Hauptveränderungen verglichen mit den 1998er Kriterien sind der neue Einschluß von genetischen Befunden und die Reduktion der Diagnoseklassen von drei (wahrscheinlich, glaubhaft, definitiv) auf zwei (wahrscheinlich, definitiv). Zusätzliche kleine Veränderungen am konkreten Kriterium wurden zur zusätzlichen Verdeutlichung und Vereinfachung durchgeführt.
SCHLUSSFOLGERUNGEN
Die Internationalen Tuberöse Sklerose Komplex Diagnosekriterien 2012 stellen gegenwärtige, aktualisierte Hilfsmittel bereit, indem sie die besten vorhandenen Beweise verwenden, um bei Betroffenen die Diagnose Tuberöse Sklerose Komplex zu begründen.
Schlüsselwörter: Diagnosekriterien, klinische Besonderheiten, Tuberöse Sklerose
Einleitung
Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) wurde erstmalig vor ca. 150 Jahren, 1862, von von Recklinghausen beschrieben.1 TSC ist eine extrem variable Erkrankung, die nahezu jedes Organ im Körper treffen kann. Die häufigsten Befunde sind gutartige Tumore der Haut, des Gehirns, der Nieren, der Lunge und des Herzens, die zu Organfehlfunktionen führen, wenn das normale Parenchym durch eine Abart von Zellarten ersetzt wird.2 Die Krankheitsmanifestationen in den verschiedenen Organsystemen können auch zwischen sehr nahen Verwandten stark variieren, und die vielgestaltige Natur der Erkrankung kann die klinische Diagnose zu einer Herausforderung machen. TSC wurde unterdiagnostiziert bis in die 1980er Jahre, in denen man auf Individuen mit weniger schwerwiegenden Ausprägungen der Erkrankung aufmerksam wurde. Vor den 1980ern wurden die Inzidenzraten für TSC zwischen 1/100,000 und 1/200,000 angegeben.3,4 Jüngste Studien schätzen eine Frequenz von 1/6000 bis 1/10,000 Lebendgeburten und in der Bevölkerung eine Prävalenz von ca. 1 von 20,000.5,6 Obwohl TSC vor über 100 Jahren als genetische Erkrankung erkannt wurde,7 wurde die zugrunde liegende molekulare Ätiologie bis zur Entdeckung der zwei ursächlichen Gene, TSC1 und TSC2, enträtselt.8,9
Die zweite Internationale Tuberöse Sklerose Komplex Konsensuskonferenz wurde am 13. und 14. Juni 2012 in Washington, DC, abgehalten. 79 Experten (Anhang) aus 14 Ländern traten zusammen, um Empfehlungen für Diagnose, Kontrolle und Management von Patienten mit TSC fertigzustellen. Ein zusammenfassender Bericht über die gegenwärtigen, aktualisierten Kontroll- und Managementempfehlungen für standardisiertes, optimales klinisches Management von Patienten mit TSC wird gesondert zur Verfügung gestellt.10 Eines der Hauptziele der Konferenz war es, die klinisch-diagnostischen Kriterien, die im Anschluß an die erste Internationale TSC Konsensuskonferenz veröffentlicht worden waren, neu zu überdenken.11 Seit 1998 ist ein zusätzliches Manuskript bezüglich der Diagnosekriterien veröffentlicht worden, das konzipiert wurde, um Praktikern anhand beigefügter Bilder der Haupt-und Nebenkriterien mehr Orientierungshilfe zur Verfügung zu stellen.12 Beim Treffen 2012 war die für die Diagnosekriterien wesentlichste vorgeschlagene Änderung die Einarbeitung der genetischen Untersuchung. Obwohl das TSC1- und TSC2-Gen vor der Konferenz 1998 entdeckt worden waren, waren molekulare Tests zu der Zeit nicht umfassend verfügbar. Molekulare Tests des TSC1- und TSC2- Gens ergeben bei 75-90% der TSC-Betroffenen, die nach der Konsensuskonferenz Klinische Diagnosekriterien 1998 mit "definitiv" eingestuft wurden, positive Mutationsergebnisse.2 Der Einsatz molekularer Tests hat sich seit den 1990ern in der Medizin stark ausgebreitet und wird in der Diagnose von Erkrankungen auf genetischer Basis weitestgehend als unverzichtbar akzeptiert. Die Verwendung genetischer Tests auf TSC wurde gemeinsam mit der Verfeinerung der klinischen Kriterien angegangen.
Genetische Diagnosekriterien
Umfassende und verläßliche Raster (SCREENS) für TSC1 und TSC2 Mutationen sind bestens bekannt und viele pathogene Mutationen sind identifiziert worden (www.lovd.nl/TSC1,www.lovd/TSC2). Die Empfehlug des Genetikgremiums war, die Identifikation einer pathogenen Mutation von TSC1 oder TSC2 zu einem unabhängigen Diagnosekriterium zu machen, das zur Diagnose oder Vorhersage von TSC ohne Rücksicht auf klinische Befunde ausreicht(Tabelle Teil A). Das wird die Diagnose von TSC bei einigen, vor allem jungen, Individuen vereinfachen und die frühere Umsetzung von Kontrollen und Behandlung mit dem Potential für ein besseres klinisches Ergebnis erlauben. Eine "pathogene" Mutation wurde definiert als eine Mutation, die eindeutig die Proteinsynthese der TSC1 oder TSC2 Proteine verhindert und/oder die Funktion der TC1 oder TSC2 Proteine inaktiviert (z.B. Nonsensemutation oder "Frameshift"-Mutationen, große Genomdeletionen) oder eine Missense-Mutation, deren Wirkung auf die Proteinfunktion durch funktionelle Beurteilung ermittelt wurde.13,14 Genetische Varianten von TSC1 und TSC2, deren funktionelle Wirkung weniger gewiß ist, sind nicht definitiv pathogen und würden nicht als Hauptkriterium betrachtet werden. Bei einem wesentlichen Anteil (10-25%) der TSC-Patienten wird beim herkömmlichen genetischen Test keine Mutation entdeckt. Deswegen schließt ein normales Ergebnis TSC nicht aus. Gleichwohl hat die Untersuchung auf eine Mutation sehr hohen prognostischen Wert für Familienmitglieder, wenn diese Mutation bei einem betroffenen Verwandten bekannt ist. Die bei der Konsensuskonferenz versammelten Experten stimmten der Empfehlung zu, daß die Identifizierung einer pathogenen Mutation bei TSC1 oder TSC2 ein unabhängiges Diagnosekriterium darstellt.
TABELLE
Aktualisierte Diagnosekriterien für Tuberöse Sklerose Komplex 2012
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| Definitive Diagnose: Zwei Hauptkriterien oder ein Hauptkriterium mit ≥2 Nebenkriterien |
| Wahrscheinliche Diagnose: Entweder 1 Hauptkriterium oder ≥2 Nebenkriterien |
*eingeschlossen Tubera und zerebrale radiäre Migrationslinien in der weißen Substanz
†Eine Kombination der zwei Hauptkriterien (LAM und Angiomyolipome) ohne andere Kriterien wird den Kriterien für eine definitive Diagnose nicht gerecht.
Klinische Diagnosekriterien
Bei der Konferenz wurden zusätzlich zur Diagnose durch genetische Analyse auch die klinischen Diagnosekriterien, die verwendet wurden, um die Diagnose TSC zu begründen, überarbeitet. Besonderes Augenmerk wurde darauf gelegt, die Sensitivität und Spezifität von klinischen Befunden hinsichtlich der Diagnose TSC zu beurteilen. Für diesen Vorgang wurden Gremien den folgenden Schwerpunkten zugeteilt, und es wurden besondere Versuche unternommen, um die klinischen Diagnosekriterien, die entsprechend der Konferenz 1998 11 Hauptkriterien und neun Nebenkriterien einschlossen, weiterzuentwickeln und zu vereinfachen. Die einzelnen Gremien waren wie folgt organisiert: (1) Dermatologie and Zahnheilkunde; (2) Augenheilkunde; (3) Hirnstruktur, Tubera und Hirntumoren; (4) Epilepsie; (5) TSC-assoziierte neuropsychiatrische Störungen; (6) Kardiologie; (7) Pulmologie; (8) Nephrologie; (9) Endokrinologie; (10) Gastroenterologie; und (11) Pflegeintegration. Die Empfehlungen jedes Gremiums wurden dem gesamten Kongreß zur Diskussion, zur eventuell nötigen Abänderung und zur endgültigen Zustimmung vorgelegt. Die neuen, aktualisierten diagnostischen Kriterien beinhalten nun 11 Hauptkriterien und sechs Nebenkriterien (Tabelle Teil B).
Dermatologische und zahnmedizinische Kriterien
Das dermatologische und zahnmedizinische Gremium empfahl, die bestehenden mukokutanen Kriterien beizubehalten und schlug kleinere Änderungen bezüglich deren Zahl, Größe oder Benennung vor. Die Hauptkriterien (mit kursiv gesetzten Änderungen) beinhalten: (1) hypomelanotische Flecken (≥3, mindestens 5-mm Durchmesser), (2) angiofibromas (≥3) oder fibröse cephalische Plaques, (3) unguale Fibrome (≥2), und (4) shagreen patch. Die überarbeiteten Nebenkriterien beinhalten: (1) “Konfetti” Hautläsionen, (2) Zahnschmelzdefekte (≥3), und (3) intraorale Fibrome (≥2). Beinahe 100% der von TSC betroffenen Individuen haben Haut- oder zahnmedizinische Befunde der Erkrankung, die bei körperlicher Untersuchung leicht entdeckt werden können. Deswegen ist es wichtig, diese Kriterien hervorzuheben, um die ärztliche Aufmerksamkeit leichter auf TSC-Patienten zu lenken.
Hypomelanotische Flecken
Hypomelanotische Flecken sind ein wesentliches Merkmal, weil sie bei ca. 90% der Individuen mit TSC wahrgenommen werden, sie erscheinen typischerweise bei Geburt oder in der frühen Kindheit, und sie können ein Weg weisendes Symptom von TSC sein (Bild 1).15–21 Beim Konsensus 1998 wurde gefordert, daß ein Individuum drei oder mehr hypopigmentierte Flecken haben muß, weil eine oder zwei Läsionen in der allgemeinen Bevölkerung relativ häufig vorkommen.22,23 Bei den aktualisierten Kriterien wird empfohlen, daß hypomelanotische Flecken einer Größenanforderung von mindestens 5 mm Durchmesser gerecht werden, um hypomelanotische Flecken von kleineren und zahlreicheren "Konfetti"-Läsionen zu unterscheiden. Zusätzlich wurde vorgeschlagen, daß Poliosis, umschriebene Gebiete von Hypomelanose des Haares, in die Zählung von hypomelanotischen Flecken eingeschlossen wird.
Angiofibrome oder fibröse cephalische Plaques
Angiofibrome im Gesicht treten bei ca. 75% der TSC Patienten auf (Bild 2),15,16,18,21 typischerweise mit Beginn zwischen dem 2. und 5. Lebensjahr.24 Obwohl die meisten Patienten mehrere Angiofibrome im Gesicht haben, sind auch mildere Fälle von TSC mit wenigen fazialen Angiofibromen beschrieben worden. Wenn auch ein oder zwei isolierte sporadische Läsionen bei der Allgemeinbevölkerung beobachtet werden können,25 wird nun empfohlen, daß das Vorhandensein von mindestens drei Angiofibromen im Gesicht diesem Hauptkriterium für TSC gerecht wird. Multiple Angiofibrome wurden auch beim Birt-Hogg-Dubé (BHD) Syndrom und multipler endokriner Neoplasie Typ 1 (MEN1) beobachtet.26,27 Bei diesen Leiden liegt das Ausbruchsalter von Angiofibromen später als bei TSC. Deswegen bleiben multiple Angiofibrome im Gesicht ein Hauptkriterium zur Diagnose, wenn das Auftreten in der Kindheit erfolgt. Für die außergewöhnlichen Umstände, daß Angiofibrome ihren Ausbruch im Erwachsenenalter haben, sollten sie als Nebenkriterium angesehen werden und die Differentialdiagnosen sollten um BHD und MEN1 erweitert werden. Wenn Angiofibrome nur wenig vorhanden sind oder später ausbrechen, könnte eine Hautbiopsie nötig sein, um die klinische Diagnose zu bestätigen.
Der Stirnplaque wird bei ca. 25% der TSC-Patienten bemerkt, und dieses Merkmal war bei den Diagnosekriterien 1998 mit Angiofibromen gepaart (Bild 3A). Das Gremium empfahl, die Benennung von Stirnplaque zu fibröser cephalischer Plaque zu ändern. Dieser Begriff wurde entworfen, um das Bewußtsein zu erhöhen, daß diese fibrösen Plaques, auch wenn sie oft einseitig an der Stirn vorkommen, auch an anderen Teilen von Gesicht und behaarter Kopfhaut auftreten können (Bild 3B). Fibröse cephalische Plaques, die histologisch Angiofibromen ähneln, sind möglicherweise die spezifischsten Hautbefunde bei TSC.
Unguale Fibrome
Unguale Fibrome wurden als Hauptkriterium beibehalten (Bild 4). Die vorhergehende Angabe als "nicht traumatisch" wurde abgeschafft, weil die Erinnerung an ein Trauma unzuverlässig sein und ein Trauma eine Rolle bei der Entstehung ungualer Fibrome bei TSC spielen kann.28 Diese Angabe wurde durch die Bedingung, daß sie multipel sein müssen (≥2), ersetzt, weil unguale Fibrome, die in der Allgemeinbevölkerung als Reaktion auf ein Trauma enstehen, gewöhnlich einzeln auftreten.29 Die überflüssige Phrase "unguale und periunguale Fibrome" wurde durch "unguale Fibrome" ersetzt, was verwendet wird, um periunguale und subunguale Fibrome zu umfassen. Unguale Fibrome sind mit einer Häufigkeit von ca. 20% allgemein aber bis 80% bei älteren Erwachsenen weniger häufig als andere Hautmanifestationen von TSC.15,16,28 Die höhere Häufigkeit bei Erwachsenen kommt zustande durch den späteren Beginn, typischerweise im 2. Jahrzehnt oder später.18,21 Deswegen ist ihre Brauchbarkeit bei der Diagnose gewöhnlich eingeschränkt auf Jugendliche und Erwachsene.24
Shagreen Patch ("lederartiger Fleck")
Das Vorhandensein eines Shagreen Patch wurde als Hauptkriterium beibehalten, es wurde aber durch Streichung von "Bindegewebsnaevus" aktualisiert, weil dieser Begriff eine Vielzahl von Hautläsionen mit übermäßigem Hautbindegewebe umfaßt, die nicht notwendigerweise mit TSC in Verbindung gebracht werden. Shagreen Patches nehmen im Allgemeinen die Form großer Plaques, die eine bucklige oder orangenhautartige Oberfläche haben, am unteren Rücken an und dieses klinische Erscheinungsbild ist nahezu immer spezifisch für TSC (Bild 5). Kleinere Kollagenome am Rumpf zeigen die gleichen histologischen Veränderungen wie Shagreen Patches, sind aber weniger spezifisch für TSC, weil sie ebenso als isolierter Befund oder bei anderen genetischen Syndromen einschließlich MEN1,26 BHD,30 und Cowden syndrome auftreten.31 Shagreen Patches werden bei ca. 50% der Individuen mit TSC bemerkt und haben ihren Beginn typischerweise im ersten Lebensjahrzehnt.15,16,18,21
“ Konfetti” Hautläsionen
Konfetti Hautläsionen sind zahlreiche 1- bis 3-mm hypopigmentierte Flecken, die über Körperregionen wie Arme oder Beine verstreut sind.31 Ihre Häufigkeit schwankt stark in verschiedenen Studien, von 3% bei Kindern bis ca. 58% im Allgemeinen.15,24 Trotz ihrer verhältnismäßig niedrigen Häufigkeit können Konfettiläsionen nach wie vor für die Diagnose nützlich sein, deswegen wurden sie als Hauptkriterium beibehalten. Ihre Brauchbarkeit bei Erwachsenen ist eingeschränkt durch die Tatsache, daß viele Erwachsene in der allgemeinen Bevölkerung ähnlich aussehende Läsionen als Folge chronischer Sonnenexposition entwickeln. In diesen Fällen kann die Diagnose von Konfettiläsionen durch die Vorgeschichte des Ausbruches im ersten Lebensjahrzehnt oder durch asymmetrische Beteiligung einer Körperregion vor einer anderen abgestützt werden.
Zahnschmelzdefekte
Zahnschmelzdefekte, zuvor als Nebenkriterium aufgenommen und aufgeführt als "multiple, zufällig verteilte Defekte des Zahnschmelzes", wurden wieder als Nebenkriterium aufgenommen (Bild 6). Die Bezeichnung wurde zu Zahnschmelzdefekte (≥3) im gesamten Gebiss vereinfacht. Zahnschmelzdefekte sind bei TSC-Patienten viel häufiger als in der allgemeinen Bevölkerung, Mlynarczyk berichtet von 100% bei erwachsenen TSC-Patienten (n=50), die Lochfraß haben, im Vergleich zu 7% von 250 erwachsenen Kontrollsubjekten.32 Weil sie verhältnismäßig häufig in der Bevölkerung vorkommen, werden sie als Nebenkriterium erfaßt.
Intraorale Fibrome
Zahnfleischfibrome sind seit langem mit TSC in Verbindung gebracht worden und wurden im Konsensusdokument 1998 als Nebenkriterium aufgeführt (Bild 7). Sie treten bei ca. 20-50 % der Individuen mit TSC auf, bei Erwachsenen mit höherer Häufigkeit als bei Kindern.15,21,33,34 Bei TSC können Fibrome auch an der Wangen- oder Lippenschleimhaut und sogar an der Zunge beobachtet werden,34 deswegen wurde dieses Kriterium geändert, um Fibrome an anderen intraoralen Stellen miteinzubeziehen. Eine Bedingung für das Vorhandensein von zwei oder mehr intraoraler Fibrome wurde hinzugefügt, weil einzelne orale Fibrome in der allgemeinen Bevölkerung auftreten können, vor allem an der Zunge oder der Wangenschleimhaut durch wiederholte Verletzungen entlang der Bisslinie.35,36
Knochenzysten
Knochenzysten wurden in die Kriterien 1998 als Nebenkriterium bei TSC eingeschlossen. Mangels Spezifität bei TSC und weil das Merkmal selten in Abwesenheit zusätzlicher klinischer TSC-Merkmale entdeckt wird, wurde beschlossen, "Knochenzysten" von den klinischen Diagnosekriterien zu streichen.
Ophthalmologische Merkmale
Multiple Netzhauthamartome
Das Auffinden von mehr als einem Netzhauthamartom wurde als entscheidend und spezifisch genug beurteilt, um es als Hauptkriterium beizubehalten (Bild 8). Diese Läsionen haben ähnliche histologische Merkmale wie die Tubera, die in den Gehirnen von TSC-Patienten aufgefunden werden. Sie werden bei 30 -50% der TSC-Patienten beobachtet und es ist nicht ungewöhnlich, multiple Läsionen am gleichen Patienten zu finden.37,38 Die Verbreitung von Netzhauthamartomen in der Nicht-TSC-Bevölkerung ist nicht bekannt, aber Fallberichte wurden selten gemacht, und in einer kürzlichen Serie von 3573 als gesund bezeichnete Neugeborenen wurden nur zwei Fälle von astrozytischen Hamartomen in dieser Bevölkerung festgestellt.39 Zum Glück verursachen diese TSC-Läsionen gewöhnlich keine Sehprobleme und sind vor allem bei jungen Kindern, die möglicherweise noch nicht viele andere Merkmale haben, gute Marker für die Erkrankung.
Achromer Netzhautfleck
Das Vorhandensein eines achromen Netzhautfleckes wurde in der 1998er Konferenz als Nebenkriterium festgelegt (Bild 9). Die bei der 2012er Konferenz versammelten Experten stimmten mit der früheren Empfehlung überein. Achrome Netzhautflecken sind im Wesentlichen Stellen von Hypopigmentation an der Netzhaut. Es wurde festgestellt, daß diese Flecken bei 39% der TSC-Patienten auftreten.38,40 Die Inzidenz in der Gesamtbevölkerung wird auf 1 : 20 000 geschätzt.41
Merkmale im Zentralnervensystem
Weil medizinische Probleme, das Hirn betreffend, die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei TSC darstellen, verschrieben drei Ausschüsse der Konsensuskonferenz 2012 ihre Anstrengungen den das Zentralnervensystem betreffenden Befunden von TSC. Die Ausschüsse waren: (3) Hirnstruktur, -tumore und Tubera; (4) Epilepsie; und (5) TSC-assoziierte neuropsychiatrische Störungen. Die drei Ausschüsse waren sich einig, daß drei neurologische Befunde als Hauptkriterien eingestuft werden sollten, und daß das Nebenkriterium der radiären Migrationslinien in der weißen Hirnsubstanz in eines der Haupkriterien zusammengefaßt werden sollte, wie es in den folgenden Abschnitten besprochen wird. So wurden die das Zentralnervensystem betreffenden Befunde schlanker gestaltet.
Kortikale Dysplasien
Kortikale Dysplasien sind angeborene Fehlbildungen, die, zumindest teilweise, entstehen, wenn eine Gruppe von Nervenzellen daran scheitert, während der Entwicklung an die korrekte Stelle des Gehirnes zu wandern. Die kortikalen Tubera werden bei ca. 90% der TSC-Patienten beobachtet, und der pathologische Befund, nach dem die Störung benannt ist, ist eine Art fokaler kortikaler Dysplasie. Radiäre Migrationslinien der weißen Hirnsubstanz entstehen durch einen ähnlichen pathologischen Prozeß wie kortikale Tubera und andere Formen der kortikalen Dysplasie und bei TSC ist es nicht ungewöhnlich, Tubera und Wanderungsfehlbildungen der weißen Hirnsubstanz gemeinsam vorzufinden (Bild 10A). Beide Arten kortikaler Dysplasie bei TSC sind häufig verbunden mit hartnäckiger Epilespie und Lernschwierigkeiten bei TSC. Die pathologische und klinische Überlappung von "kortikaler Tuber" als Hauptkriterium und "radiäre Migrationslinien der weißen Hirnsubstanz" als Nebenkriterium in den diagnostischen Kriterien 1998 wurde nicht mehr als Darstellung unterschiedlicher Prozesse empfunden und wurde in der neuen Gliederung durch das einzelne Hauptkriterium "kortikale Dysplasien" ersetzt. Allerdings wurde anerkannt, daß eine einzelne oder sogar zwei Stellen einer fokalen kortikalen Dysplasie bei einem Individuum, das nicht TSC hat, bemerkt werden kann; deswegen zählen in den neuen diagnostischen Kriterien zahlreiche Stellen kortikaler Dysplasie nur als ein Hauptkriterium, und zusätzliche klinische Merkmale sind notwendig, um die eindeutige Diagnose TSC stellen zu können.
(A) Axiales Magnetresonanzbild (MRI) (T2 fluid-attenuated inversion recovery) des Gehirns, kortikale Dysplasien (Tubera und radiäre Migrationslinien, angezeigt mit weißen bzw. schwarzen Pfeilen) darstellend. (B) Axiales MRI (T1 + Kontrast) des Gehirnes, subependymale Noduli (links, zwei weiße Pfeile) und ein subependymales Riesenzellastrozytom (rechts, schwarzer Pfeil) darstellend. Dieser Patient hat sich wegen Epilepsie einer vorhergehenden teilweisen frontalen Lobektomie unterzogen.
Subependymale Noduli und subependymales Riesenzellastrozytom
Subependymale Noduli (SEN) und subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) werden weiterhin zwei unterschiedliche Hauptkriterien darstellen (Bild 10B). Beide Läsionen waren auch in den Konsesuskonferenz Kriterien 1998 als Hauptkriterien eingeschlossen. Histologisch sind die zwei Läsionen ähnlich, und beide sind verhältnismäßig spezifisch für TSC, obwohl nicht ausschließlich bei dieser Erkrankung. Subependymale Noduli sind gutartige Gewächse, die entlang der Wand der ependymalen Auskleidung der Seitenventrikel und des dritten Ventrikels entstehen. Sie werden bei 80% der TSC-Patienten beobachtet und oft vor oder bei der Geburt entdeckt.42 SEGAs haben bei TSC eine Inzidenz von 5-15% und können auch vor oder bei der Geburt entdeckt werden, owohl sie viel wahrscheinlicher während der Kindheit oder Jugend auftreten und es wäre ungewöhnlich, wenn eines nach dem Alter von 20 Jahren aufträte und es nicht schon vorher vorhanden gewesen wäre. 42 Es ist weithin anerkannt, daß SEGAs typischerweise aus SEN entstehen, vor allem in der Nähe des Foramen Monroi. Obwohl sie gutartig sind und typischerweise langsam wachsen, können sie ernsthafte neurologische Gefährdungen verursachen, einschließlich obstruktivem Hydrozephalus. Sowohl SENs als auch SEGAs können mit derZeit zunehmend verkalken.42
Kardiovasculäre Merkmale
Das kardiologische Gremium empfahl, "kardiale Rhabdomyome" als Hauptkriterium beizubehalten, und stellte fest, daß es keine Notwendigkeit gäbe, eines gegen mehr als eines näher auszuführen.
Kardiale Rhabdomyome
Kardiale Rhabdomyome sind gutartige Tumore des Herzens, die selten bei nicht von TSC betroffenen Individuen beobachtet werden (Bild 11). Diese Läsionen verursachen gewöhlich keine ernsthaften medizinischen Probleme, aber sie sind hochspezifisch für TSC und oft die ersten bemerkten Krankheitsausprägungen, deswegen bleiben sie ein Hauptkriterium. Die Tumore sind am häufigsten in den Herzkammern zu finden, wo sie die Kammerfunktion beeinträchtigen und gelegentlich die Klappenfunktion behindern oder zu einer Blockierung des Ausflusses führen.43 Diese Tumoren werden bei von TSC betroffenen Individuen häufig während der Fetalperiode bemerkt, entwickeln sich aber oft nach der Geburt zurück und können bei manchen Individuen durch Herzechographie nicht mehr entdeckt werden.44,45 Sie werden mit Herzrhythmusstörungen einschließlich atrialer und ventrikulärer Arrhythmien und Wolff-Parkinson-White-Syndrom in Zusammenhang gebracht.
Das vorgeburtliche Vorhandensein von kardialen Rhabdomyomen ist verbunden mit einem 75-80%igem TSC-Risiko, multiple Rhabdomyome bringen sogar ein noch höheres Risiko zum Ausdruck.46–48 Überdies gab es in der den genetischen Tests vorangehenden Ära ein <0.1%iges Vorkommen von kardialen Rhabdomyomen bei Individuen, die nicht von TSC betroffen waren. Weil sie häufig in der Fetalperiode beobachtet werden, sind sie, anders als andere Befunde bei TSC, wichtig dabei, dem Patienten früh im Leben medizinische Hilfe zukommen zu lassen. Zu diesem Zeitpunkt verbessern neue Interventionen die Prognose wahrscheinlicher.
Lungenmerkmale
Das pulmologische Gremium empfahl, den Befund der Lymphangioleiomyomatose (LAM) als Hauptkriterium der klinischen Kriterien, um TSC zu diagnostizieren, beizubehalten. Die anderen Experten stimmten dieser Empfehlung zu.
Lymphangioleiomyomatose
Histologisch ist LAM verbunden mit interstitieller Verbreiterung der Lunge mit gutartig erscheinenden glatten Muskelzellen, die alle Lungenstrukturen infiltrieren.49,50 Patienten zeigen typischerweise fortschreitende Atemnot bei Belastung und immer wiederkehrende Pneumothoraces im dritten und vierten Lebensjahrzehnt. Zystische Parenchymveränderungen der Lunge vereinbar mit LAM werden bei 30-40% der weiblichen TSC-Patienten beobachtet (Bild 12), aber jüngste Studien weisen darauf hin, daß die Lungenbeteiligung mit dem Alter bis auf 80% der 40-Jährigen TSC Patientinnen zunehmen könnte.51 Zystische Veränderungen, vereinbar mit LAM, werden auch bei ca. 10-12% der männlichen Individuen mit TSC beobachtet, aber symptomatische LAM ist bei Männern sehr selten.52,53 Es ist wichtig festzuhalten, daß die Lunge bei TSC-Patienten mit Lugenparenchymveränderungen kaum biopsiert wird , also ist es möglich, daß andere Prozesse als LAM zu einer zystischen Lungenerkrankung bei TSC-Patienten führen. LAM wird auch bei Patienten, dir nicht an TSC leiden, diagnostiziert, und wird dann als sporadisches LAM (S-LAM) bezeichnet.49 Bei diesen Patienten wird angenommen, daß LAM eher durch zwei somatische Mutationen im TSC2-Gen als durch eine Keimlinienmutation und eine "Zweitschlag-" somatische Mutation, die typisch für TSC ist, auftritt.54 Die Tatsache, daß ungefähr ein Drittel der S-LAM-Patienten Angiomyolipome der Niere, ein weiteres Hauptkriterium der Diagnosekriterien für TSC, hat, führte bei der Konsensusgruppe 1998 zu dem Schluß, daß, wenn sowohl Angiomyolipome als auch LAM vorhanden sind, andere TSC-Merkmale zur Diagnose von TSC vorhanden sein müssen (dieser Stand wird von der gegenwärtigen Konsensuskonferenz im nächsten Abschnitt diskutiert). Die Mitglieder des pulmologischen Gremiums stimmen dem Grundsatz zu, daß TSC-Diagnosekriterien eindeutig zwischen S-LAM und TSC-LAM unterscheiden müssen, und schlugen folgende abgeänderte Ausdrucksweise vor: “Wenn Angiomyolipome und LAM bei einem Patienten mit Verdacht auf TSC gemeinsam vorhanden sind, stellen sie gemeinsam nur ein Hauptkriterium dar.”
Die Diagnose LAM, wie sie vom pulmologischen Gremium festgelegt wurde: (1) pathologische Untersuchung, passend zu LAM, (2) Merkmale, wie sie von Kriterien der European Respiratory Society (ERS) festgelegt wurden: HRCT des Thorax mit einer Fülle von Zysten (>4) und keinen verwirrenden krankhaften Begleitzuständen oder Belastungen bei einem Patienten mit mindestens einem anderen Hauptkriterium für TSC (ein anderes als Angiomyolipome), oder zwei anderen Nebenkriterien, ODER (3) charakteristisches oder dazu passendes (ERS Kriterien) HRCT vor dem Hintergrund von keinen verwirrenden krankhaften Begleitzuständen oder Belastungen, dazu eines der folgenden Merkmale: abdominelle oder thorakale Lymphangioleiomyome, chylärer Pleuraerguß oder chylärer Aszites.49
Andere Erscheinungsformen von Tuberöser Sklerose in der Lunge beinhalten Multifokale Mikronoduläre Pneumozystische Hyperplasie (MMPH) und klarzelliger Lungentumor. Bei MMPH findet man zahlreiche Lungenknötchen, bestehend aus gutartigen Alveolarzellen Typ II, über die ganze Lunge verstreut. Diese Läsionen verursachen Flecken mit Zytokeratin und Surfactant-Protein A und B, aber nicht mit HMB-45, alpha-Aktin von glatten Muskelzellen oder Hormonrezeptoren.55 MMPH hat keine bekannten prognostischen oder physiologischen Konsequenzen, obwohl es zumindest zwei Berichte von Lungenversagen im Zusammenhang mit MMPH gab.55,56 Die genaue Prävalenz von MMPH bei TSC-Patienten ist nicht bekannt, könnte aber bei 40-58% liegen.57,58 Es gibt keine Beschränkung bzgl. des Geschlechts, und MMPH kann bei Vorhandensein oder Fehlen von LAM bei TSC-Patienten auftreten.58 MMPH kann mit atypischer adenomatöser Hyperplasie verwechselt werden, die eine präkanzeröse Läsion darstellt, die nicht eindeutig mit TSC in Verbindung gebracht wird. Klarzelliger Lungentumor (CCSTL) ist ein seltener und typischerweise gutartiger mesenchymaler Tumor, der aus histologisch und immunhistologisch unverwechselbaren perivaskulären Epitheloidzellen besteht. LAM, Angiomyolipome und CCSTL stellen gemeinsam die Hauptmitglieder der PEComa Familie der Lungentumoren dar.59 Die Mitglieder des Pulmologischen Unterausschusses hatten nicht das Gefühl, daß die Besonderheiten von MMPH und CCSTL für TSC mit ausreichender Klarheit erarbeitet wurden, um deren Einschluß als Diagnosekriterien vorzuschlagen.
Merkmale der Niere
Das nephrologische Gremium, das an der Konsensuskonferenz teilnahm, stimmte dem Streichen der Bezeichnung "renal" beim Hauptkriterium "renale Angiomyolipome" zu, um nun "Angiomyolipome ≥2" bei den klinischen Diagnosekriterien zu verwenden. Angiomyolipome wurden bei TSC-Patienten auch in anderen Organen als der Niere festgestellt, einschließlich der Leber.60 Als Ergebnis wurde “Angiomyolipome (≥2)” den Hauptkriterien hinzugefügt. Das nephrologische Gremium empfahl, die Abkürzung "AMLs" nicht für Angiomyolipome zu verwenden. Obwohl diese Abkürzung häufig unter Individuen, denen TSC vertraut ist, verwendet wurde, wird sie in den meisten medizinischen Zusammenhängen geläufiger mit Akuter Myeloischer Leukämie in Verbindung gebracht, und das führt zu Verwirrungen über die Fachgebiete hinweg. Das neprologische Gremium empfahl auch, "multiple Nierenzysten" als Nebenkriterium beizubehalten. Diese Empfehlung wurde von den anderen Gremienmitgliedern angenommen. Zusätzlich wurde vereinbart, daß ein Individuum, das LAM und Angiomyolipome an der Niere, aber keine anderen Merkmale von TSC hat, aufgrund der vorhin besprochenen Informationen bezüglich S-LAM nicht den Kriterien für eine eindeutige Diagnose gerecht wird.
TSC-Ausprägungen an den Nieren sind eine wichtige Quelle von Morbidität und Mortalität. In der einzigen Veröffentlichung, die die Sterblichkeit in Verbindung mit TSC untersucht,61 sind Nierenprobleme bei TSC die zweithäufigste Ursache für vorzeitigen Tod, nach schweren intellektuellen Beeinträchtigungen. Durch Fortschritte in der medizinischen Betreuung ist der Tod durch Nierenerkrankung bei TSC viel weniger wahrscheinlich; trotzdem stellt das weiterhin eine erhebliche Last für TSC-Patienten dar.
Angiomyolipome
Angiomyolipome sind gutartige Tumore, die aus Gefäßen, glatten Muskelzellen und Fettgewebe bestehen (Bild 13).62 Diese gutartigen Tumore werden am häufigsten bei TSC-Patienten in der Niere beobachtet, können aber auch in anderen Organen auftreten. Um Angiomyolipmoe in anderen Organen einzuschließen, wurde beschlossen, "renal" zu streichen und einfach den Ausdruck "Angiomyolipome (N ≥ 2)” als ein hauptsächlich anerkanntes Merkmal zu verwenden. Angiomyolipome sind ein verhältnismäßig spezifisches Merkmal für TSC. Fettreiche Angiomyolipome werden bei 80% der TSC-Patienten beobachtet, und fettarme Läsionen sind bei TSC-Patienten ebenfalls häufig, treten in der Allgemeinbevölkerung aber bei weniger als 0.1% auf. 63 Angiomyolipome der Niere können aufgrund ihrer Gefäßnatur ernsthafte Blutungsprobleme verursachen und zu Dialysepflichtigkeit und sogar Nierentransplantation führen.64
Multiple Nierenzysten
Multiple Nierenzysten werden gewöhnlich in der Algemeinbevölkerung nicht beobachtet,65 bei TSC-Patienten, die eine TSC1 oder TSC2-Mutation haben, oder als Teil eines benachbarten Gen-Deletion-Syndroms, das das TSC2 und PKD1-Gen betrifft, kann man sie sehen.62 Das TSC2 und PKD1-Gen liegen unmittelbar nebeneinander und werden in gegensätzliche Richtungen am Chromosom 16p13.3 transkribiert. Deletionen, die beide Gene betreffen, wurden bei einer kleinen Untergruppe von TSC-Patienten beschrieben, die sowohl den TSC-Phänotyp, als auch einen aggressiven PKD-Phenotyp haben.66 Das Vorhandensein von zahlreichen einfachen Nierenzysten ist bei älteren Individuen der Allgemeinbevölkerung gut beschrieben, deswegen wurde die Entscheidung getroffen, multiple Nierenzysten näher auszuführen und dieses Merkmal zum Nebenkriterium zurückzustufen. In Querschnittsuntersuchungen schwankt die Anzahl der Zysten bei gesunden Leuten mit dem Alter, und daraus wurden Standards abgeleitet, die helfen, spezifische Stadien zystischer Erkrankungen zu diagnostizieren.
Endokrine Merkmale
Wenig Befunde im endokrinen System wurden bei TSC berichtet. Unterschiedliche Arten von Hamartomen treten im endokrinen System auf.67 Gemäß früherer Berichte können Angiomyolipome der Nebenniere bei einem Viertel der TSC-Patienten vorhanden sein, verursachen aber, wenn überhaupt, kaum Blutungen.68–70 Papilläre Schilddrüsenadenome wurden bei TSC-Patienten berichtet,71,72 sie verursachten aber keine Schilddrüsenfunktionsstörung. Es gibt seltene Fallberichte von anderen Angiomyolipomen oder Fibroadenomen in Hypophyse, Bauchspeicheldrüse oder Gonaden.67 Diese Tumoren werden als Nebenkriterien unter der Bezeichnung "nichtrenale Hamartome" betrachtet. Vom endokrinologischen Gremium wurde die Empfehlung ausgesprochen, nichtrenale Hamartome als Nebenkriterium beizubehalten, um diese Befunde des endokrinen Systems bei von TSC betroffenen Individuen zu erfassen. Es wurde darüber nachgedacht, daß neuroendokrine Tumore bei TSC Patienten möglicherweise ein bißchen häufiger vorkommen.67,73 Allerdings sind neuroendokrine Tumore keine Hamartome und werden nicht als Teil der Diagnosekriterien betrachtet.
Gastrointestinale Merkmale
Gastrointestinale Ausprägungen von TSC sind gleichermaßen ziemlich selten. Angiomyolipome der Leber werden bei 10-25% der TSC-Patienten berichtet,74 und diese Läsionen sind in der Gruppe der Hauptkriterien unter der Überschrift "Angiomyolipome" (zuvor diskutiert) eingeschlossen. Hamartomatöse Rektalpolypen waren in den Diagnosekriterien 1998 als Nebenkriterium eingeschlossen. Es wurde beschlossen, mangels Spezifität für TSC und weil sie eine andere Art von "nonrenalen Hamartomen" sind, die spezifische Bezeichnung "hamartomatöse Rektalpolypen" aus den Nebenkriterien zu streichen.
Danksagungen
Die Internationale Klinische TSC Konsensuskonferenz 2012 wurde von der Tuberous Sclerosis Alliance gesponsert und organisiert. Die Konferenz wurde von großzügigen Sponsoren unterstützt, die der Tuberous Sclerosis Alliance Geld spendeten, ohne bei der Planung eine Rolle zu spielen oder bei der Konferenz anwesend zu sein oder irgendeinen Einfluß auf die resultierenden Ergebnisse zu haben: das Rothberg Institute for Childhood Diseases, Novartis Pharmaceuticals, Sandra und Brian O’Brien, und Questcor Pharmaceuticals.
Anhang. Mitglieder der Internationalen TSC Konsensus Gruppe 2012
| Conference co-chairs: | Hope Northrup MD (Houston, Texas) |
| Darcy A. Krueger MD, PhD (Cincinnati, Ohio) | |
| TS Alliance representatives: | Steven Roberds PhD (Silver Spring, Maryland) |
| Katie Smith (Silver Spring, Maryland) | |
| Genetics chair: | Julian Sampson DM, FRCP, FMedSci (Cardiff, Wales, UK) |
| Genetics committee: | Bruce Korf MD, PhD (Birmingham, Alabama) |
| David J. Kwiatkowski MD PhD (Boston, Massachusetts) | |
| David Mowat MD (Sydney, New South Wales, Australia) | |
| Mark Nellist PhD (Rotterdam, The Netherlands) | |
| Hope Northrup MD (Houston, Texas) | |
| Sue Povey MD (London, England, UK) | |
| TSC-associated neuropsychiatric disorders chair: | Petrus de Vries MBChB, MRCPsych, PhD (Cape Town, South Africa) |
| TSC-associated neuropsychiatric disorders committee: | Anna Byars PhD (Cincinnati, Ohio) |
| David Dunn MD (Indianapolis, Indiana) | |
| Kevin Ess MD, PhD (Nashville, Tennessee) | |
| Dena Hook (Silver Spring, Maryland) | |
| Anna Jansen MD, PhD (Brussels, Belgium) | |
| Bryan King MD (Seattle, Washington) | |
| Mustafa Sahin MD, PhD (Boston, Massachusetts) | |
| Vicky Whittemore PhD (Bethesda, Maryland) | |
| Epilepsy chair: | Elizabeth Thiele MD, PhD (Boston, Massachusetts) |
| Epilepsy committee: | E. Martina Bebin MD, MPA (Birmingham, Alabama) |
| Harry T. Chugani MD (Detroit, Michigan) | |
| Peter Crino MD, PhD (Philadelphia, Pennsylvania) | |
| Paolo Curatolo MD (Rome, Italy) | |
| Greg Holmes MD (Lebanon, New Hampshire) | |
| Rima Nabbout MD, PhD (Paris, France) | |
| Finbar O’Callaghan MA, MB, MSc, PhD (Bristol, England, UK) | |
| James Wheless MD (Memphis, Tennessee) | |
| Joyce Wu MD (Los Angeles, California) | |
| Dermatology and dentistry chair: | Thomas N. Darling MD, PhD (Bethesda, Maryland) |
| Dermatology and dentistry committee: | Edward W. Cowen MD, MHSc (Bethesda, Maryland) |
| Elizabeth Gosnell DMD (Columbus, Ohio) | |
| Adelaide Hebert MD (Houston, Texas) | |
| Greg Mlynarczyk DDS (Santa Rosa, California) | |
| Keyomaurs Soltani, MD (Chicago, Illinois) | |
| Joyce Teng MD, PhD (Palo Alto, California) | |
| Mari Wataya-Kaneda MD, PhD (Osaka, Japan) | |
| Patricia M. Witman MD (Columbus, Ohio) | |
| Nephrology co-chair: | Chris Kingswood MSc, FRCP (Brighton, England, UK) |
| Nephrology co-chair: | John Bissler MD (Cincinnati, Ohio) |
| Nephrology committee: | Klemens Budde MD (Berlin, Germany) |
| John Hulbert MD (Edina, Minnesota) | |
| Lisa Guay-Woodford MD (Washington DC) | |
| Julian Sampson DM, FRCP, FMedSci (Cardiff, Wales, UK) | |
| Matthias Sauter MD (Munich, Germany) | |
| Bernard Zonneberg MD, PhD (Utrecht, The Netherlands) | |
| Brain structure, tubers and tumors chair: | Sergiusz Jóźwiak MD, PhD (Warsaw, Poland) |
| Brain structure, tubers and tumors committee: | Ute Bartels MD, MSc (Toronto, Ontario, Canada) |
| Moncef Berhouma MD (Lyon, France) | |
| David Neal Franz MD (Cincinnati, Ohio) | |
| Mary Kay Koenig MD (Houston, Texas) | |
| Darcy A. Krueger MD, PhD (Cincinnati, Ohio) | |
| E. Steve Roach MD (Columbus, Ohio,) | |
| Jonathan Roth MD (Tel Aviv, Israel) | |
| Henry Wang MD, PhD (Rochester, New York) | |
| Howard Weiner MD (New York, New York) | |
| Pulmonology chair: | Francis X. McCormack MD (Cincinnati, Ohio) |
| Pulmonology committee: | Khalid Almoosa MD (Houston, Texas) |
| Alan Brody MD (Cincinnati, Ohio) | |
| Charles Burger MD (Jacksonville, Florida) | |
| Vincent Cottin MD (Lyon, France) | |
| Geraldine Finlay MD (Boston, Massachusetts) | |
| Jennifer Glass MS (Cincinnati, Ohio) | |
| Elizabeth Petri Henske MD (Boston, Massachusetts) | |
| Simon Johnson MD (Nottingham, England, UK) | |
| Robert Kotloff MD (Philadelphia, Pennsylvania) | |
| David Lynch MD (Denver, Colorado) | |
| Joel Moss MD, PhD (Bethesda, Maryland) | |
| Karen Smith MLS (Bethesda, Maryland) | |
| Jay Rhu MD (Rochester, Minnesota) | |
| Angelo Taveira Da Silva MD, PhD (Bethesda, Maryland) | |
| Lisa R. Young MD (Nashville, Tennessee) | |
| Cardiology chair: | Timothy Knilans MD (Cincinnati, Ohio) |
| Cardiology committee: | Robert Hinton MD (Cincinnati, Ohio) |
| Ashwin Prakash MD (Boston, Massachusetts) | |
| Robb Romp MD (Birmingham, Alabama) | |
| Ophthalmology chair: | Arun D. Singh MD (Cleveland, Ohio |
| Gastroenterology chair: | Ashish DebRoy MD (Houston, Texas, USA) |
| Endocrinology chair: | Pei-Lung Chen MD, PhD (Taipei, Taiwan) |
| Care Integration chair: | Steven Sparagana MD (Dallas, Texas) |
| Care integration committee: | Michael D. Frost MD (St. Paul, Minnesota) |
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